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La enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (SAD) en el asma grave como criterio de valoración novedoso y diana distinta para la terapia biológica. (SASAB)

19 de marzo de 2023 actualizado por: BONINI MATTEO, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

La enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (SAD) en el asma grave como criterio de valoración novedoso y diana distinta para la terapia biológica. Enfermedad de las vías respiratorias pequeñas (SAD) en el asma grave como criterio de valoración novedoso y diana distinta para la terapia biológica (estudio SASAB)

Ahora se acepta ampliamente que el asma grave es un síndrome heterogéneo que consta de múltiples fenotipos identificados por biomarcadores específicos y dirigidos por terapias biológicas adaptadas. Sin embargo, queda mucho por aclarar sobre los mejores enfoques para tratar a estos pacientes o sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad.

Las vías aéreas pequeñas (SA) se definen como aquellas vías aéreas con un diámetro interno <2 mm. En pacientes afectados por asma, se ha informado que las AS son el sitio predominante de resistencia al flujo de aire. Las vías respiratorias periféricas se engrosan en el asma debido a la inflamación crónica del epitelio, la submucosa y la zona muscular. Se ha sugerido que la pared externa está más inflamada que la interna, con un mayor número de linfocitos, eosinófilos y neutrófilos asociado a una mayor expresión de interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) y eotaxina. Además, está bien documentado que la inflamación y la disfunción de la SA contribuyen significativamente al impacto clínico del asma y que el 50-60 % de los asmáticos tienen una afectación de la SA en todas las gravedades de la enfermedad. Una pregunta importante es si la enfermedad de SA en el asma es variable entre distintos fenotipos de asma y si ocurre en todos los pacientes. Los análisis de conglomerados se han utilizado recientemente para identificar fenotipos de asma específicos, pero no se han investigado los marcadores de la función SA. Sin embargo, se está acumulando evidencia que respalda que la disfunción e inflamación del SA pueden contribuir a distintos fenotipos de asma. Hallazgos recientes indican que las SA se ven significativamente afectadas en el asma grave y que su participación se asocia con peores resultados de la enfermedad. Se ha informado que los pacientes con asma y antecedentes de exacerbaciones frecuentes por año tenían una afectación significativa de AS. Además, las vías respiratorias periféricas contribuyen significativamente no solo al nivel de control del asma, sino también a la calidad de vida de los pacientes y la percepción de los síntomas. Por fin, en sujetos con asma fatal se detectan más AS espesados ​​y un mayor número de eosinófilos.

La evaluación de SA representa un gran desafío y requiere experiencia calificada y técnicas sofisticadas que incluyen pletismografía corporal, lavado de nitrógeno de respiración única y múltiple, oscilometría de impulso (IOS), fracción exhalada de NO en flujo múltiple, inducción de esputo y TC de tórax de alta resolución (HRCT). Dichos procedimientos pueden proporcionar información funcional sobre el grado/extensión de la heterogeneidad de la ventilación y el atrapamiento de aire o facilitar la comprensión de los procesos inflamatorios y de remodelación.

Además, varios ensayos clínicos han demostrado en los últimos años la eficacia de los productos biológicos en el asma grave. Omalizumab, un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-inmunoglobulina E humanizado, ha sido ampliamente reconocido como una opción importante para tratar el asma alérgica como una terapia adicional para la enfermedad no controlada.

Actualmente hay disponibles tres terapias anti-IL-5 para el tratamiento del asma grave, que incluyen mepolizumab, reslizumab y benralizumab.

El agente biológico más nuevo aprobado es Dupilumab, que es un mAb humano que se dirige a la subunidad del receptor IL-4.

Los productos biológicos representan una estrategia innovadora para el tratamiento del asma grave. En la mayoría de los pacientes con SAD, estos medicamentos controlan la inflamación, mejoran la función pulmonar, mejoran los síntomas clínicos, reducen las exacerbaciones y tienen un marcado efecto ahorrador de esteroides. Sin embargo, todavía hay una proporción significativa de no respondedores y una falta de biomarcadores predictivos validados en dicha subpoblación. Con respecto a esto, se dispone de hallazgos muy limitados sobre el efecto de la terapia biológica en SA.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

Hipótesis del estudio Nuestra hipótesis es que la terapia biológica tiene un efecto beneficioso significativo sobre la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas en asmáticos graves y que la evaluación de las vías respiratorias pequeñas antes y durante el tratamiento puede representar un marcador distintivo de respuesta y un objetivo novedoso para el uso preferencial de uno sobre otro biológico. terapias actualmente disponibles para pacientes asmáticos severos.

Objetivos del estudio

  • Evaluar puntos finales de vía aérea pequeña en asmáticos severos antes de iniciar tratamiento biológico.
  • Evaluar los cambios longitudinales de estos criterios de valoración en diferentes momentos durante el tratamiento biológico.
  • Relacionar los criterios de valoración de las vías respiratorias pequeñas registrados al inicio del estudio y sus cambios a lo largo del tiempo con otros resultados funcionales, de laboratorio, clínicos e informados por el paciente.
  • Realizar comparaciones por subgrupos identificados en función del tipo de fármaco biológico utilizado.

Centro de estudio

El estudio se llevará a cabo en el Centro de Asma de la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli. Asthma Clinic evalúa aproximadamente 1000 pacientes asmáticos por año; además, forma parte de la Red Italiana de Asma Grave (SANI) y uno de los centros coordinadores de la naciente Red Italiana de Asma Leve-Moderada (MANI), por lo que representa un centro de excelencia y referencia a nivel nacional, con fácil y amplia acceso a la población de estudio.

Diseño del estudio Se trata de un estudio de cohorte observacional retrospectivo y prospectivo longitudinal de un solo sitio de 24 meses de duración en el que participan pacientes asmáticos remitidos al Asthma Center y elegibles para iniciar una de las terapias biológicas actualmente disponibles. El paciente será considerado elegible solo después de haber optimizado la adherencia, la técnica de inhalación, el manejo de la comorbilidad y después de una evaluación multidisciplinaria. Los sujetos serán monitoreados durante 12 meses y los puntos finales de SA, así como otros resultados funcionales, clínicos, de laboratorio e informados por el paciente, se registrarán al comienzo de la terapia biológica (T0) y después de 3, 6, 12 meses (T3, T6, T12). Los valores y cambios en los puntos finales de SA también estarán relacionados con otros resultados funcionales, clínicos e informados por el paciente.

Procedimientos de estudio

Los siguientes procedimientos del estudio se realizarán en el marco de la atención estándar para pacientes asmáticos graves:

  • Historial clinico;
  • Datos demográficos (como edad, sexo, raza, etc.)
  • cuestionarios (es decir, Prueba de control del asma [ACT], Cuestionario de control del asma [ACQ], Cuestionario de calidad de vida del asma [AQLQ])
  • Pruebas de función pulmonar (es decir, espirometría [Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (FEV1), Capacidad Vital Forzada (FVC), FEV1/FVC, pletismografía corporal [Volumen Residual (RV), Capacidad Pulmonar Total (TLC), RV/TLC, oscilometría de impulso como resistencia a 5 y 20 Hz (R5, R20).
  • Marcadores inflamatorios de las vías respiratorias (es decir, fracción exhalada de óxido nítrico - FeNO)
  • Pruebas de alergia (es decir, pruebas de punción cutánea e inmunoensayos para IgE sérica total y específica)
  • Muestreo biológico (es decir, eosinófilos en sangre y esputo).
  • Imágenes (es decir, RX de tórax y TCAR)

Puntos finales del estudio El punto final primario estará representado por el parámetro R5-R20 registrado a través de impulsoscilometría. Se registrarán los valores de referencia y los cambios durante el período de seguimiento de un año en puntos de tiempo planificados previamente (es decir, 3, 6 y 12 meses). De acuerdo con la evidencia de la literatura, los valores basales ≥0,07 respaldan la evidencia de disfunción de las vías respiratorias pequeñas.

Los criterios de valoración secundarios estarán representados por parámetros indirectos de participación de SA (es decir, TLC, RV, TLC/RV, FEF25-75). Se registrarán los valores de referencia y los cambios durante el período de seguimiento de un año en puntos de tiempo planificados previamente (es decir, 3, 6 y 12 meses).

Las variaciones en los criterios de valoración primarios y secundarios también estarán relacionadas con cambios en los parámetros funcionales (es decir, FEV1), parámetros clínicos (tasa de exacerbación), marcadores inflamatorios (FeNO) y puntuaciones del cuestionario de los pacientes (ACT, AQLQ, ACQ). Los umbrales de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) establecidos se tendrán en cuenta para los análisis de correlación.

Análisis estadístico El análisis estadístico se realizará utilizando un software estadístico. Se comprobará la normalidad de los datos y se expresarán como media (SD) o mediana (IQR). El análisis comparativo se realizará utilizando métodos paramétricos y no paramétricos, según corresponda. Se ejecutarán análisis de regresión lineal simple y múltiple para determinar la correlación entre los criterios de valoración de las vías respiratorias pequeñas y los resultados clínicos, funcionales, de laboratorio e informados por los pacientes. Un valor de p≥0,05 se considerará estadísticamente significativo. De todos modos, se elegirán y ejecutarán los análisis y modelos estadísticos más apropiados, siguiendo el consejo de los estadísticos del Departamento de Salud Pública institucional. Considerando el "Delta R5-R20", medido a través de oscilometría de impulso, como punto final primario del estudio, y apuntando a una diferencia mínima de 0,02 (según datos de la literatura), para tener un error de 0,5 y una potencia de estudio del 80%, al menos 54 sujetos deberán estar inscritos en el estudio. La documentación se almacenará durante un mínimo de 10 años después de la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento.

Importancia e innovación del estudio Los enfoques de la biología de sistemas están estableciendo vínculos entre las vías/mecanismos de la enfermedad y las características clínicas/fisiológicas. La validación de estas vías puede contribuir a definir mejor los endotipos de asma grave y los mecanismos tratables. Los enfoques de medicina de precisión son necesarios para vincular mecanismos tratables con rasgos tratables y biomarcadores derivados de variables clínicas, fisiológicas, inflamatorias, moleculares y genéticas. Una evaluación profunda y adecuada de las muestras de las vías respiratorias junto con biomarcadores no invasivos puede tener un significado traslacional muy relevante y permitir un mejor conocimiento y manejo del asma grave.

Análisis de riesgos No se esperan mayores dificultades dado el diseño observacional del estudio. No se realizarán costes adicionales.

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Anticipado)

54

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

      • Roma, Italia, 00168
        • Reclutamiento
        • Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Sub-Investigador:
          • Francesca Cefaloni, MD
        • Sub-Investigador:
          • Cristina Boccabella, MD, PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Método de muestreo

Muestra de probabilidad

Población de estudio

Sujetos adultos (≥ 18 años), hombres y mujeres, capaces de firmar el consentimiento informado, dirigidos al Centro de Asma, con asma grave según lo definido por las guías actuales (≥ 12 meses de corticosteroides inhalados en dosis altas + tratamientos de control adicionales) y ≥ 2 exacerbaciones ( corticosteroides y/o visita a Urgencias y/u hospitalización en los 12 meses anteriores). El paciente debe tener un historial de tabaquismo <2 paquetes/año y debe ser elegible para la administración de una de las terapias biológicas aprobadas actualmente disponibles.

Descripción

  • Sujetos adultos (≥ 18 años) hombres y mujeres,
  • Capaz de firmar el consentimiento informado,
  • Asma grave (≥ 12 meses de corticosteroides inhalados en dosis altas + tratamientos de control adicionales) y ≥ 2 exacerbaciones (corticosteroides y/o visita al servicio de urgencias y/u hospitalización en los 12 meses anteriores);
  • elegible para la administración de una de las terapias biológicas aprobadas actualmente disponibles.
  • Antecedentes de tabaquismo <2 paquetes/año.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
Asmáticos graves no controlados
Evaluación de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambios desde el inicio de R5-R20 durante un año de seguimiento después del comienzo de la terapia biológica
Periodo de tiempo: Al inicio, ya los 3, 6 y 12 meses.
R5-R20
Al inicio, ya los 3, 6 y 12 meses.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Matteo Bonini, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

15 de febrero de 2022

Finalización primaria (Anticipado)

16 de diciembre de 2023

Finalización del estudio (Anticipado)

16 de junio de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

7 de marzo de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de marzo de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

31 de marzo de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

31 de marzo de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de marzo de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre IOS (oscilometría de impulso)

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