Malattia delle piccole vie aeree (SAD) nell'asma grave come nuovo endpoint e bersaglio distinto per la terapia biologica. (SASAB)

Ipotesi di studio Ipotizziamo che la terapia biologica abbia un significativo effetto benefico sulla malattia delle piccole vie aeree negli asmatici gravi e che la valutazione delle piccole vie aeree prima e durante il trattamento possa rappresentare un marcatore distintivo di risposta e un nuovo obiettivo per un uso preferenziale di uno rispetto all'altro biologico terapie attualmente disponibili per i pazienti asmatici gravi.

Obiettivi dello studio

• Valutare gli endpoint delle piccole vie aeree negli asmatici gravi prima di iniziare il trattamento biologico.
• Per valutare i cambiamenti longitudinali di questi endpoint in diversi momenti durante il trattamento biologico.
• Mettere in relazione gli endpoint delle piccole vie aeree registrati al basale e i loro cambiamenti nel tempo con altri risultati funzionali, di laboratorio, clinici e riportati dal paziente.
• Effettuare confronti per sottogruppi individuati in base al tipo di farmaco biologico utilizzato.

Centro studi

Lo studio sarà condotto presso il Centro Asma della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli. Asthma Clinic valuta circa 1000 pazienti asmatici all'anno; inoltre fa parte della Rete Italiana Asma Grave (SANI) e uno dei centri di coordinamento della neonata Rete Italiana Asma Lieve-Moderata (MANI), rappresentando quindi un centro di eccellenza e di riferimento a livello nazionale, con facile e ampia accesso alla popolazione in studio.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio di coorte longitudinale osservazionale retrospettivo e prospettico della durata di 24 mesi che coinvolge pazienti asmatici inviati all'Asthma Center e idonei per l'inizio di una delle terapie biologiche attualmente disponibili. Il paziente sarà considerato idoneo solo dopo aver ottimizzato l'aderenza, la tecnica inalatoria, la gestione della comorbidità e dopo una valutazione multidisciplinare. I soggetti saranno monitorati per 12 mesi e gli endpoint SA così come altri risultati funzionali, clinici, di laboratorio e riportati dal paziente saranno registrati all'inizio della terapia biologica (T0) e dopo 3,6,12 mesi (T3, T6, T12). I valori e i cambiamenti negli endpoint SA saranno anche correlati ad altri risultati funzionali, clinici e riportati dai pazienti.

Procedure di studio

Le seguenti procedure di studio saranno eseguite nel quadro della cura standard per i pazienti asmatici gravi:

• Storia clinica;
• Dati demografici (come età, sesso, razza et.)
• Questionari (es. Asthma Control Test [ACT], Asthma Control Questionnaire [ACQ], Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ])
• Test di funzionalità polmonare (es. spirometria [volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), capacità vitale forzata (FVC), FEV1/FVC, pletismografia corporea [volume residuo (RV), capacità polmonare totale (TLC), RV/TLC, oscillometria dell'impulso come resistenza a 5 e 20 Hz (R5, R20).
• Marcatori infiammatori delle vie aeree (es. frazione di ossido nitrico esalato - FeNO)
• test allergologici (es. skin-prick test e test immunologici per IgE sieriche totali e specifiche)
• Campionamento biologico (es. eosinofili nel sangue e nell'espettorato).
• Imaging (es. RX torace e HRCT)

Endpoint dello studio L'endpoint primario sarà rappresentato dal parametro R5-R20 registrato tramite impulsoscillometria. Verranno registrati i valori di base e le modifiche durante il periodo di follow-up di un anno a intervalli di tempo pianificati (ovvero 3, 6 e 12 mesi). Secondo le evidenze della letteratura, i valori basali ≥0,07 supportano l'evidenza di una disfunzione delle piccole vie aeree.

Gli endpoint secondari saranno rappresentati da parametri indiretti del coinvolgimento SA (es. TLC, RV, TLC/RV, FEF25-75). Verranno registrati i valori di base e le modifiche durante il periodo di follow-up di un anno a intervalli di tempo pianificati (ovvero 3, 6 e 12 mesi).

Le variazioni degli endpoint primari e secondari saranno anche correlate ai cambiamenti nei parametri funzionali (ad es. FEV1), nei parametri clinici (tasso di esacerbazione), nei marcatori infiammatori (FeNO) e nei punteggi del questionario dei pazienti (ACT, AQLQ, ACQ). Le soglie stabilite di differenza minima clinicamente importante (MCID) saranno prese in considerazione per le analisi di correlazione.

Analisi statistica L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando un software statistico. I dati saranno testati per la normalità e saranno espressi come media (DS) o mediana (IQR). L'analisi comparativa sarà eseguita utilizzando metodi parametrici e non parametrici, a seconda dei casi. Verranno eseguite analisi di regressione lineare singola e multipla per determinare la correlazione tra gli endpoint delle piccole vie aeree e gli esiti clinici, funzionali, di laboratorio e riportati dai pazienti. Un p-value≥0.05 sarà considerato statisticamente significativo. Le analisi ei modelli statistici più appropriati saranno comunque scelti ed eseguiti, su indicazione degli statistici del Dipartimento istituzionale di Sanità Pubblica. Considerando il "Delta R5-R20", misurato mediante oscillometria ad impulsi, come endpoint primario per lo studio, e mirando a una differenza minima di 0,02 (secondo i dati della letteratura), in modo da avere un errore di 0,5 e una potenza di studio dell'80%, dovranno essere arruolati nello studio almeno 54 soggetti. La documentazione sarà conservata per un minimo di 10 anni dopo il completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up.

Significato e innovazione dello studio Gli approcci di biologia dei sistemi stanno stabilendo i collegamenti tra percorsi/meccanismi della malattia e caratteristiche cliniche/fisiologiche. La convalida di questi percorsi può contribuire a definire meglio gli endotipi di asma grave e i meccanismi curabili. Gli approcci della medicina di precisione sono necessari per collegare i meccanismi trattabili con tratti curabili e biomarcatori derivati ​​da variabili cliniche, fisiologiche, infiammatorie, molecolari e genetiche. Una valutazione approfondita e corretta dei campioni delle vie aeree insieme a biomarcatori non invasivi può avere un significato traslazionale molto rilevante e consentire una migliore conoscenza e gestione dell'asma grave.

Analisi del rischio Non si prevedono grosse difficoltà in considerazione del disegno osservazionale dello studio. Non saranno trattenuti costi aggiuntivi.