CLN-617 yksinään ja yhdessä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. Potilaan on pitänyt olla aiemmin saanut tai hänellä on oltava vasta-aiheinen tavanomainen hoito, joka tuottaa kokonaiseloonjäämisedun.
3. Osa 1 Annoksen eskalaatiokohortit: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt parantumaton tai metastaattinen ei-neurologinen kiinteä kasvain, jossa on helposti injektoitavia vaurioita.
4. Osa 2 Annoksen optimointi: Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut valitse pitkälle edenneet parantumattomat tai metastaattiset syöpätyypit, joissa on helposti injektoitavia vaurioita.

5. Osa 3 Annoksen laajennukset:

   1. Kohortti 1: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt, ei-leikkauskelvoton melanooma, jossa on helposti injektoitavia vaurioita.
   2. Kohortti 2: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt, ei-leikkauksellinen HNSCC, jossa on helposti injektoitavia vaurioita.
6. Potilailla on oltava 2 tai useampi mitattavissa oleva leesio osassa 1 tai yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio osassa 2 ja osa 3, jotka täyttävät RECIST v1.1. Potilailla tulee myös olla kasvaimia, jotka ovat tunnustettavissa, visualisoitavissa ultraäänellä ilman verisuonten peittämistä ja jotka voidaan antaa suoraan injektioon.
7. Potilaat, joiden katsottiin olevan sopivia pembrolitsumabihoitoon kasvaintyypin ja aiemman saatavilla olevan hoidon perusteella, tutkijan harkinnan mukaan.
8. Suorituskykytila ​​0 tai 1 ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykyasteikon perusteella.
9. Arvioitu elinajanodote vähintään 12 viikkoa tai kauemmin.
10. Aikaisempaan tutkimushoitoon liittyvien toksisuuksien olisi pitänyt hävitä asteeseen 1 tai vähemmän NCI CTCAE v5.0:n kriteerien mukaan, paitsi hiustenlähtö. Potilaiden, joilla on krooninen mutta stabiili asteen 2 toksisuus, voidaan sallia ilmoittautua tutkijan ja sponsorin välisen sopimuksen perusteella.

11. Sinulla on riittävä maksan ja munuaisten toiminta ja hematologiset parametrit normaalialueella, jonka määrittelevät:

    1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä ja joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl ja konjugoidun bilirubiinin alle 0,5 mg/dl.
    2. ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja.
    3. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≥ 50 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa.
    4. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl ilman verensiirtoa vähintään kahden viikon ajan ennen C1D1-annostusta.
    5. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 solua/mm3 ilman kasvutekijätukea (esim. kolme päivää filgrastiimilla, 14 päivää pegfilgrastiimilla).
    6. Verihiutalemäärä ≥ 100 000 solua/mm3.
12. Potilaiden, joiden annosta nostetaan (osa 1), on suostuttava toimittamaan uusi biopsia lähtötilanteessa ja hoidon aikana biopsiat sekä injektoiduista että injektoimattomista kasvaimista syklin 1 lopussa (pakollinen) ja syklin 3 lopussa (erittäin suositeltavaa). . Potilaiden, joilla on annoksen optimointi (osa 2) ja annoksen laajentaminen (osa 3), on suostuttava toimittamaan uusi biopsia lähtötilanteessa ja hoidon aikana biopsia sekä injektoiduista että injektoimattomista kasvaimista syklin 2 lopussa. Jos biopsiaa ei voida ottaa suoritetaan tutkijan harkinnan mukaan hyväksyttävällä kliinisellä riskillä, on otettava yhteyttä sponsorin lääkäriin ilmoittautumisen hyväksymiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on samanaikainen toinen pahanlaatuinen kasvain (paitsi asianmukaisesti hoidetut ei-melanomatoottiset ihosyövät, ductal carcinoma in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä), suljetaan pois, elleivät he ole täysin remissiossa kaksi vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja ilman lisähoitoa. vaaditaan tai odotetaan vaadittavan tutkimukseen osallistumisen aikana.
2. Potilaat, joilla on jokin aktiivinen autoimmuunisairaus tai tiedossa autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi potilaat, joilla on vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia tai autoimmuunisairaus kilpirauhashormonivalmisteilla.

3. Vakava hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa tai jonka hallinta saattaa vaarantua tämän hoidon komplikaatioiden vuoksi. Näitä kriteerejä ovat muun muassa seuraavat:

   1. Hallitsematon hengitysteiden hyperreaktiivisuus.
   2. Tyypin 1 diabetes mellitus. Tyypin 2 diabetespotilaat ovat sallittuja, jos he ovat tutkijan arvion mukaan vakaassa glukoosissa.
   3. Hallitsematon, kliinisesti merkittävä keuhkosairaus.
   4. Lisähapen tarve SpO2:n ylläpitämiseksi > 93 %.
   5. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tutkijan arvion mukaan tai dokumentoitu sydämen ejektiofraktio < 45 %.
   6. QT-aika on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 470 millisekuntia.
   7. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä C1D1-annoksen ottamisesta.
   8. Epästabiili sydämen rytmihäiriö.
   9. Aiempi kammiorytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa.
   10. Hallitsematon hypertensio: Potilailla, joiden systolinen verenpaine on jatkuvasti yli 150 mmHg tai diastolinen verenpaine yli 100 mmHg, tulee saada hoitavan lääkärin asiakirjat siitä, että löydös ei ole yhdenmukainen hallitsemattoman verenpaineen kanssa.
   11. Aiemmin aivohalvaus tai aivoverenvuoto vuoden sisällä C1D1-annoksen ottamisesta.
   12. Huonosti hallittu kohtaushäiriö.
   13. Aktiivinen divertikuliitti vuoden sisällä ennen C1D1-annostusta.
4. Potilas tarvitsee aktiivista systeemistä antikoagulaatiota IT-injektion tai biopsian aikana tai hänellä on merkittävä verenvuotodiateesi pistoskohdan hematooman riskin vuoksi. Antikoagulantteja käyttävien potilaiden on neuvoteltava sponsorin kanssa ennen ilmoittautumista.
5. Verisuonikatastrofin vaara.
6. Hoito systeemisillä antiviraalisilla, antibakteerisilla tai sienilääkkeillä akuutin infektion hoitoon ≤ 7 päivän kuluessa C1D1-annoksen antamisesta.

7. Diagnosoitu primaarinen HIV1/2-immuunipuutossairaus jollakin seuraavista tiloista:

   1. CD4+ T-solumäärät ≤ 350 solua/ul.
   2. Sai aktiivista antiretroviraalista hoitoa 4 viikon sisällä C1D1:stä.
   3. HIV-viruskuorma > 400 kopiota/ml.

8. Diagnoosi B-hepatiitti (positiivinen testi hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HbsAg] tai hepatiitti B core Ab) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (positiivinen testi HCV-vasta-aineelle ja/tai HCV-ribonukleiinihapolle [RNA] seerumissa) jollakin seuraavista ehdoista:

   1. Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -sairaus ja sai antiretroviraalista hoitoa 4 viikon kuluessa.
   2. Veren hepatiitti B DNA tai HCV RNA ovat havaittavissa.
9. Aikaisempi elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen siirto.
10. Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on seulonnassa havaittuja aivometastaaseja, voidaan seuloa uudelleen asianmukaisen hoidon jälkeen. Potilaiden, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, tulee olla neurologisesti stabiileja 28 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen ja ennen tutkimukseen osallistumista sekä vakaata steroidiannosteluohjelmaa (prednisoni < 10 mg päivässä tai vastaava) 14 päivän ajan ennen C1D1-annostusta.
11. Aktiivinen SARS-CoV-2-infektio, mukaan lukien positiiviset SARS-CoV-2-testit ilman myöhempää negatiivisten testitulosten dokumentointia, potilaat, joiden tulokset ovat odottamattomia, mutta eivät vielä tiedossa, tai potilaat, joilla epäillään aktiivista infektiota kliinisten ominaisuuksien perusteella.
12. On saanut immunosuppressiivisia lääkkeitä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen CellCept, metotreksaatti, infliksimabi, anakinra, tosilitsumabi, syklosporiini tai kortikosteroidit (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa), 28 päivän kuluessa C1D1-annoksesta.

13. Hoito jollakin seuraavista:

    1. Systeeminen syöpähoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta C1D1:llä.
    2. Immunoterapia ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä C1D1-tutkimuslääkkeen annosta.
    3. Sädehoito < 28 päivää ja palliatiivinen säteily ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusannosta lääkettä C1D1:llä.
    4. Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) ≤ 28 päivää ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta C1D1:lle.

14. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (FOCBP), joka on raskaana tai imettää, suunnittelee raskautta 120 päivän kuluessa viimeisestä tutkimuslääkkeen antamisesta tai kieltäytyy käyttämästä hyväksyttävää menetelmää raskauden ehkäisemiseksi tutkimushoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen tutkimuslääkkeiden antamisesta.

    Huomautus: Naaraat, joilla on kuukautiset alle 2 vuotta ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, esim. munanjohtimien ligaatiota, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai täydellistä kohdunpoistoa, eivät ole lisääntymiskykyisiä vain, jos heillä on dokumentoitu follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella alueella.

15. Miespotilas, joka aikoo synnyttää lapsen tai luovuttaa siittiöitä CLN-617:n 120 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin, viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta tai jolla on kumppani, joka on FOCBP, ja kieltäytyy käyttämästä hyväksyttävää menetelmää raskauden estämiseksi tutkimushoidon aikana ja 120 päivän tai 5 CLN-617:n puoliintumisajan ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi tulee myöhemmin.