CLN-617 alene og i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Patienten bør tidligere have modtaget eller haft en kontraindikation til standardbehandling, der giver en samlet overlevelsesfordel.
3. Del 1 Dosiseskaleringskohorter: Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden uhelbredelig eller metastatisk ikke-neurologisk solid tumor med tilgængelige injicerbare læsioner.
4. Del 2 Dosisoptimering: Histologisk eller cytologisk bekræftet udvalgte avancerede uhelbredelige eller metastatiske cancertyper med tilgængelige injicerbare læsioner.

5. Del 3 Dosisudvidelser:

   1. Kohorte 1: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, inoperabelt melanom med tilgængelige injicerbare læsioner.
   2. Kohorte 2: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, inoperabel HNSCC med tilgængelige injicerbare læsioner.
6. Patienter skal have 2 eller flere målbare læsioner for del 1, eller en eller flere målbare læsioner for del 2 og del 3, der opfylder RECIST v1.1. Patienter skal også have tumorer i stand til at være håndgribelige, visualiseret på ultralyd uden omslutning af blodkar, modtagelige for direkte injektion.
7. Patienter, der anses for passende til pembrolizumab-behandling baseret på tumortypen og tidligere tilgængelig behandling, efter investigators vurdering.
8. Ydeevnestatus på 0 eller 1 baseret på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala.
9. Estimeret forventet levetid mindst 12 uger eller længere.
10. Toksiciteter relateret til tidligere undersøgelsesterapi skulle være forsvundet til grad 1 eller mindre i henhold til kriterierne i NCI CTCAE v5.0, bortset fra alopeci. Patienter med kronisk, men stabil grad 2 toksicitet kan få lov til at tilmelde sig efter en aftale mellem investigator og sponsor.

11. Har tilstrækkelig lever- og nyrefunktion og hæmatologiske parametre inden for et normalt område som defineret ved:

    1. Total bilirubin ≤ 1,5x ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, for hvem total bilirubin skal være mindre end 3,0 mg/dL med et konjugeret bilirubin mindre end 0,5 mg/dL.
    2. ASAT og ALAT ≤ 2,5x ULN eller ≤ 5x ULN for patienter med levermetastaser.
    3. Estimeret kreatininclearance (CrCL) ≥ 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault formel.
    4. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL uden blodtransfusion i mindst to uger før dosering på C1D1.
    5. Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/mm3 uden vækstfaktorstøtte (f.eks. tre dage for filgrastim, 14 dage for pegfilgrastim).
    6. Blodpladeantal ≥ 100.000 celler/mm3.
12. Patienter i dosiseskalering (del 1) skal acceptere at give en frisk biopsi ved baseline og biopsier under behandling fra både injicerede og ikke-injicerede tumorer i slutningen af ​​cyklus 1 (obligatorisk) og i slutningen af ​​cyklus 3 (anmodes kraftigt) . Patienter i dosisoptimering (del 2) og dosisudvidelse (del 3) skal acceptere at give en frisk biopsi ved baseline og en biopsi under behandling fra både injicerede og ikke-injicerede tumorer i slutningen af ​​cyklus 2. Hvis en biopsi ikke kan udføres udføres med acceptabel klinisk risiko efter investigatorens vurdering, skal sponsorens medicinske monitor kontaktes for at godkende tilmeldingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med samtidig anden malignitet (undtagen tilstrækkeligt behandlede ikke-melanomatøse hudkræftformer, duktalt carcinom in situ, overfladisk blærekræft, prostatacancer eller in situ livmoderhalskræft) er udelukket, medmindre de er i fuldstændig remission to år før studiestart og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at være påkrævet under studiedeltagelsen.
2. Patienter med en hvilken som helst aktiv autoimmun sygdom eller en historie med kendt autoimmun sygdom eller historie med et syndrom, der kræver systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen patienter med vitiligo, løst astma/atopi i barndommen eller autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme på stabilt thyreoideahormontilskud.

3. En alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolterapi, eller hvis kontrol kan blive sat i fare af komplikationerne ved denne terapi. Disse kriterier omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

   1. Ukontrolleret hyperreaktivitet i luftvejene.
   2. Type 1 diabetes mellitus. Type 2-diabetes mellitus-patienter er tilladt, hvis de er under stabil glykæmisk kontrol ifølge Investigators vurdering.
   3. Ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom.
   4. Krav om supplerende ilt for at opretholde SpO2 > 93 %.
   5. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens ifølge Investigators vurdering eller dokumenteret hjerteudstødningsfraktion < 45 %.
   6. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) på ≥ 470 millisekunder.
   7. Anamnese med ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for seks måneder efter dosering på C1D1.
   8. Ustabil hjertearytmi.
   9. Anamnese med ventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling.
   10. Ukontrolleret hypertension: Patienter med vedvarende systolisk blodtryksmålinger over 150 mmHg eller diastolisk blodtryk over 100 mmHg bør have dokumentation fra den behandlende læge for, at resultatet ikke stemmer overens med ukontrolleret hypertension.
   11. Anamnese med slagtilfælde eller hjerneblødning inden for et år efter dosering på C1D1.
   12. Dårligt kontrolleret anfaldsforstyrrelse.
   13. Aktiv divertikulitis inden for et år før dosering på C1D1.
4. Patient kræver aktiv systemisk antikoagulering på tidspunktet for IT-injektion eller biopsi, eller med betydelig blødningsdiatese på grund af risiko for hæmatom på injektionsstedet. Patienter på antikoagulerende midler kræver konsultation med sponsor før tilmelding.
5. Risiko for vaskulær katastrofe.
6. Behandling med systemiske antivirale, antibakterielle eller svampedræbende midler til akut infektion inden for ≤ 7 dage efter dosering på C1D1.

7. Diagnosticeret med HIV1/2 primær immundefektsygdom med en af ​​følgende tilstande:

   1. CD4+ T-celletal ≤ 350 celler/uL.
   2. Modtog aktiv antiretroviral behandling inden for 4 uger efter C1D1.
   3. HIV-virusmængde > 400 kopier/ml.

8. Diagnosticeret med hepatitis B (med positiv test for enten hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] eller hepatitis B kerne Ab) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (med positiv test for HCV antistof og/eller HCV ribonukleinsyre [RNA] i serum) under en af ​​følgende betingelser:

   1. Aktiv sygdom for hepatitis B eller hepatitis C og modtog antiretroviral behandling inden for 4 uger.
   2. Blod hepatitis B DNA eller HCV RNA kan påvises.
9. Forudgående organallotransplantation eller allogen hæmatopoietisk transplantation.
10. Aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med hjernemetastaser identificeret ved screening kan genscreenes, efter at de er blevet passende behandlet. Patienter med behandlede hjernemetastaser bør være neurologisk stabile i 28 dage efter afsluttet behandling og før optagelse og på et stabilt regime med steroiddosering (prednison < 10 mg dagligt eller tilsvarende) i 14 dage før dosering på C1D1.
11. Aktiv SARS-CoV-2-infektion, herunder historie med positiv SARS-CoV-2-test uden efterfølgende dokumentation af negative testresultater, patienter med resultater, der er afventende, men endnu ikke kendte, eller patienter med mistanke om aktiv infektion baseret på kliniske træk.
12. Har modtaget immunsuppressiv medicin inklusive, men ikke begrænset til, CellCept, methotrexat, infliximab, anakinra, tocilizumab, cyclosporin eller kortikosteroider (≥10 mg/dag af prednison eller tilsvarende), inden for 28 dage efter dosering på C1D1.

13. Behandling med et af følgende:

    1. Systemisk anticancerbehandling inden for 14 dage før den første dosis af studielægemidlet på C1D1.
    2. Immunterapi ≤ 28 dage før den første dosis af studielægemidlet på C1D1.
    3. Strålebehandling < 28 dage og palliativ stråling ≤ 14 dage før den første dosis af undersøgelsen af ​​lægemidlet på C1D1.
    4. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤ 28 dage af den første dosis af undersøgelseslægemidlet på C1D1.

14. Kvinde i den fødedygtige alder (FOCBP), som er gravid eller ammer, planlægger at blive gravid inden for 120 dage efter sidste forsøgslægemiddeladministration eller afviser at bruge en acceptabel metode til at forhindre graviditet under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af studiemedicinsadministration.

    Bemærk: Kvinder med amenoré i < 2 år, og som ikke er kirurgisk sterile, dvs. tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi, vil kun blive anset for ikke at have reproduktionspotentiale, hvis de har en dokumenteret follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i det postmenopausale område.

15. Mandlig patient, der planlægger at blive far til et barn eller donere sæd inden for 120 dage eller 5 halveringstider af CLN-617, alt efter hvad der kommer senere, efter administration af sidste undersøgelseslægemiddel, eller som har en partner, der er en FOCBP, og afslår at bruge en acceptabel metode for at forhindre graviditet under undersøgelsesbehandling og i 120 dage eller 5 halveringstider af CLN-617, alt efter hvad der kommer senere, efter den sidste dosis af undersøgelseslægemiddeladministrationen.