CLN-617 отдельно и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Пациент должен был ранее получать стандартную терапию или иметь противопоказания к ней, обеспечивающие общую выживаемость.
3. Часть 1. Когорты с увеличением дозы: гистологически или цитологически подтвержденная распространенная неизлечимая или метастатическая неневрологическая солидная опухоль с доступными инъекционными поражениями.
4. Часть 2. Оптимизация дозы: гистологически или цитологически подтвержденные, выберите распространенные неизлечимые или метастатические типы рака с доступными инъекционными поражениями.

5. Часть 3. Увеличение дозы:

   1. Когорта 1: гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или местно-распространенная неоперабельная меланома с доступными инъекционными поражениями.
   2. Когорта 2: гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный неоперабельный HNSCC с доступными инъекционными поражениями.
6. Пациенты должны иметь 2 или более измеримых поражений для Части 1 или одно или несколько измеримых поражений для Частей 2 и 3, соответствующих RECIST v1.1. Кроме того, у пациентов должны быть опухоли, которые можно пальпировать, визуализировать на УЗИ, не покрытые кровеносными сосудами, поддающиеся прямому введению.
7. По мнению исследователя, пациенты, считающиеся подходящими для лечения пембролизумабом в зависимости от типа опухоли и предшествующей доступной терапии.
8. Статус работоспособности 0 или 1 по шкале показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
9. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель или дольше.
10. Токсичность, связанная с предшествующей исследуемой терапией, должна была снизиться до степени 1 или ниже в соответствии с критериями NCI CTCAE v5.0, за исключением алопеции. Пациенты с хронической, но стабильной токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию после соглашения между исследователем и спонсором.

11. Иметь адекватную функцию печени и почек, а также гематологические параметры в пределах нормы, что определяется:

    1. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл, а конъюгированный билирубин — менее 0,5 мг/дл.
    2. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печени.
    3. Расчетный клиренс креатинина (CrCL) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
    4. Гемоглобин ≥ 8 г/дл без переливания крови в течение как минимум двух недель до введения дозы C1D1.
    5. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3 без поддержки факторами роста (например, три дня для филграстима, 14 дней для пегфилграстима).
    6. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3.
12. Пациенты, находящиеся на этапе повышения дозы (Часть 1), должны согласиться на проведение свежей биопсии на исходном уровне, а также на биопсию инъецированных и неинъецированных опухолей во время лечения в конце цикла 1 (обязательно) и в конце цикла 3 (настоятельно рекомендуется). . Пациенты, находящиеся на этапе оптимизации дозы (Часть 2) и увеличения дозы (Часть 3), должны согласиться на проведение свежей биопсии на исходном уровне, а также на биопсию инъецированных и неинъецированных опухолей во время лечения в конце цикла 2. Если биопсия не может быть проведена проводится с приемлемым клиническим риском, по мнению исследователя, необходимо связаться с медицинским наблюдателем Спонсора для одобрения регистрации.

Критерий исключения:

1. Пациенты с сопутствующими вторыми злокачественными новообразованиями (за исключением адекватно леченного немеланоматозного рака кожи, протоковой карциномы in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, рака простаты или рака шейки матки in situ) исключаются, за исключением случаев, когда за два года до включения в исследование наблюдается полная ремиссия и отсутствует дополнительная терапия. требуется или ожидается, что потребуется во время участия в исследовании.
2. Пациенты с любым активным аутоиммунным заболеванием или известным аутоиммунным заболеванием в анамнезе или синдромом в анамнезе, который требует системного применения кортикостероидов или иммунодепрессантов, за исключением пациентов с витилиго, разрешившейся детской астмой/атопией или аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, получающими стабильный прием гормонов щитовидной железы.

3. Серьезное неконтролируемое соматическое заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать протокольную терапию или контроль которого может быть поставлен под угрозу из-за осложнений этой терапии. Эти критерии включают, помимо прочего, следующее:

   1. Неконтролируемая гиперреактивность дыхательных путей.
   2. Сахарный диабет 1 типа. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа разрешен прием, если они находятся под стабильным гликемическим контролем по оценке исследователя.
   3. Неконтролируемое клинически значимое заболевание легких.
   4. Потребность в дополнительном кислороде для поддержания SpO2 > 93%.
   5. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность по оценке исследователя или документально подтвержденная фракция сердечного выброса < 45%.
   6. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) составляет ≥ 470 миллисекунд.
   7. В анамнезе нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение шести месяцев после приема C1D1.
   8. Нестабильная сердечная аритмия.
   9. В анамнезе желудочковая аритмия, требующая медицинского лечения.
   10. Неконтролируемая гипертензия: пациенты с устойчивыми показателями систолического артериального давления более 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления более 100 мм рт. ст. должны иметь документацию от лечащего врача о том, что эти данные не соответствуют неконтролируемой гипертензии.
   11. Инсульт или кровоизлияние в мозг в анамнезе в течение одного года после приема C1D1.
   12. Плохо контролируемое судорожное расстройство.
   13. Активный дивертикулит в течение одного года до введения дозы C1D1.
4. Пациенту требуется активная системная антикоагуляция во время ИТ-инъекции или биопсии или при значительном кровотечении из-за риска образования гематомы в месте инъекции. Пациентам, принимающим антикоагулянты, перед включением в исследование требуется консультация спонсора.
5. Риск сосудистой катастрофы.
6. Лечение системными противовирусными, антибактериальными или противогрибковыми средствами при острой инфекции в течение ≤ 7 дней после приема C1D1.

7. У вас диагностирован первичный иммунодефицит ВИЧ1/2 при любом из следующих состояний:

   1. Количество CD4+ Т-клеток ≤ 350 клеток/мкл.
   2. Получал активную антиретровирусную терапию в течение 4 недель после C1D1.
   3. Вирусная нагрузка ВИЧ > 400 копий/мл.

8. У вас диагностирован гепатит B (при положительном тесте на поверхностный антиген вируса гепатита B [HbsAg] или основные антитела гепатита B) или вирус гепатита C (HCV) (при положительном тесте на антитела к вирусу гепатита С и/или рибонуклеиновую кислоту [РНК] вируса гепатита С в сыворотке). при любом из следующих условий:

   1. Активное заболевание гепатитом В или гепатитом С, получал антиретровирусную терапию в течение 4 недель.
   2. В крови обнаруживаются ДНК гепатита В или РНК ВГС.
9. Предыдущая аллотрансплантация органов или аллогенная гемопоэтическая трансплантация.
10. Активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Пациенты с метастазами в головной мозг, выявленными при скрининге, могут пройти повторное обследование после соответствующего лечения. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть неврологически стабильными в течение 28 дней после завершения лечения и до включения в исследование и принимать стабильный режим дозирования стероидов (преднизолон <10 мг в день или его эквивалент) в течение 14 дней до введения дозы C1D1.
11. Активная инфекция SARS-CoV-2, включая положительные результаты тестирования на SARS-CoV-2 в анамнезе без последующего документирования отрицательных результатов тестов, пациентов с ожидаемыми, но еще не известными результатами, или пациентов с подозрением на активную инфекцию на основании клинических особенностей.
12. Получал иммунодепрессивные препараты, включая, помимо прочего, Селлсепт, метотрексат, инфликсимаб, анакинру, тоцилизумаб, циклоспорин или кортикостероиды (преднизолон или его эквивалент ≥10 мг/день) в течение 28 дней после приема C1D1.

13. Лечение любым из следующих способов:

    1. Системное противораковое лечение в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата C1D1.
    2. Иммунотерапия ≤ 28 дней до первой дозы исследуемого препарата по C1D1.
    3. Лучевая терапия < 28 дней и паллиативная лучевая терапия < 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата по C1D1.
    4. Крупное хирургическое вмешательство (исключая наложение сосудистого доступа) через 28 дней после первой дозы исследуемого препарата на C1D1.

14. Женщина детородного возраста (FOCBP), беременная или кормящая грудью, планирует забеременеть в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата или отказывается использовать приемлемый метод предотвращения беременности во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после последней дозы. введения исследуемого препарата.

    Примечание. Женщины с аменореей в течение < 2 лет и которые не являются хирургически стерильными, например, после перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии, будут считаться не имеющими репродуктивного потенциала только в том случае, если у них есть документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови. постменопаузальный диапазон.

15. Пациент мужского пола, который планирует стать отцом ребенка или сдать сперму в течение 120 дней или 5 периодов полураспада CLN-617, в зависимости от того, что наступит позже, с момента последнего введения исследуемого препарата, или у которого есть партнер, являющийся FOCBP, и который отказывается использовать приемлемый метод. для предотвращения беременности во время исследуемого лечения и в течение 120 дней или 5 периодов полураспада CLN-617, в зависимости от того, что наступит позже, после приема последней дозы исследуемого препарата.