CLN-617 sozinho e em combinação com pembrolizumabe em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. O paciente deveria ter recebido anteriormente ou ter contra-indicação à terapia padrão que confere um benefício de sobrevida global.
3. Parte 1 Coortes de escalonamento de dose: tumor sólido não neurológico avançado incurável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente com lesões injetáveis ​​acessíveis.
4. Parte 2 Otimização da Dose: Tipos de câncer selecionados avançados, incuráveis ​​ou metastáticos, confirmados histologicamente ou citologicamente, com lesões injetáveis ​​acessíveis.

5. Parte 3 Expansões de Dose:

   1. Coorte 1: Melanoma metastático ou localmente avançado, irressecável, confirmado histologicamente ou citologicamente, com lesões injetáveis ​​acessíveis.
   2. Coorte 2: HNSCC metastático ou localmente avançado, confirmado histologicamente ou citologicamente, irressecável, com lesões injetáveis ​​acessíveis.
6. Os pacientes devem ter 2 ou mais lesões mensuráveis ​​para a Parte 1, ou uma ou mais lesões mensuráveis ​​para a Parte 2 e Parte 3 que atendam ao RECIST v1.1. Além disso, os pacientes devem ter tumores que possam ser palpáveis, visualizados na ultrassonografia, sem serem encapsulados por vasos sanguíneos, passíveis de injeção direta.
7. Pacientes considerados apropriados para tratamento com pembrolizumabe com base no tipo de tumor e terapia anterior disponível, de acordo com o julgamento do investigador.
8. Status de desempenho de 0 ou 1 com base na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas ou mais.
10. As toxicidades relacionadas à terapia anterior do estudo deveriam ter resolvido para Grau 1 ou menos de acordo com os critérios do NCI CTCAE v5.0, exceto para alopecia. Pacientes com toxicidade crônica, mas estável de Grau 2, podem ser autorizados a se inscrever após um acordo entre o investigador e o patrocinador.

11. Ter função hepática e renal adequada e parâmetros hematológicos dentro da faixa normal, conforme definido por:

    1. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN. Isto não se aplica a pacientes com Síndrome de Gilbert confirmada, para os quais a bilirrubina total deve ser inferior a 3,0 mg/dL com uma bilirrubina conjugada inferior a 0,5 mg/dL.
    2. AST e ALT ≤ 2,5x LSN ou ≤ 5x LSN para pacientes com metástases hepáticas.
    3. Depuração de creatinina estimada (CrCL) ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL sem transfusões de sangue por pelo menos duas semanas antes da administração de C1D1.
    5. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3 sem suporte de fator de crescimento (por exemplo, três dias para filgrastim, 14 dias para pegfilgrastim).
    6. Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3.
12. Os pacientes em escalonamento de dose (Parte 1) devem concordar em fornecer uma nova biópsia no início do estudo e biópsias durante o tratamento de tumores injetados e não injetados, no final do Ciclo 1 (obrigatório) e no final do Ciclo 3 (fortemente recomendado) . Os pacientes em otimização de dose (Parte 2) e expansão de dose (Parte 3) devem concordar em fornecer uma nova biópsia no início do estudo e uma biópsia durante o tratamento de tumores injetados e não injetados no final do Ciclo 2. Se uma biópsia não puder ser realizado com risco clínico aceitável no julgamento do Investigador, o monitor médico do Patrocinador deve ser contatado para aprovar a inscrição.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com segundas malignidades concomitantes (exceto cânceres de pele não melanomatosos tratados adequadamente, carcinoma ductal in situ, câncer superficial de bexiga, câncer de próstata ou câncer cervical in situ) são excluídos, a menos que estejam em remissão completa dois anos antes da entrada no estudo e sem terapia adicional é exigido ou previsto para ser exigido durante a participação no estudo.
2. Pacientes com qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune conhecida, ou história de uma síndrome que requer corticosteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida ou distúrbios autoimunes da tireoide em suplementação estável de hormônio tireoidiano.

3. Um distúrbio médico grave não controlado que prejudicaria a capacidade do paciente de receber terapia protocolar ou cujo controle pode ser comprometido pelas complicações desta terapia. Esses critérios incluem, mas não estão limitados ao seguinte:

   1. Hiper-reatividade não controlada das vias aéreas.
   2. Diabetes mellitus tipo 1. Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 são permitidos se estiverem sob controle glicêmico estável de acordo com a avaliação do investigador.
   3. Doença pulmonar não controlada e clinicamente significativa.
   4. Necessidade de oxigênio suplementar para manter SpO2 > 93%.
   5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com a avaliação do investigador ou fração de ejeção cardíaca documentada <45%.
   6. Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥ 470 milissegundos.
   7. História de angina instável ou infarto do miocárdio dentro de seis meses após a administração de C1D1.
   8. Arritmia cardíaca instável.
   9. História de arritmia ventricular que requer tratamento médico.
   10. Hipertensão não controlada: pacientes com leituras sustentadas de pressão arterial sistólica superiores a 150 mmHg ou pressão arterial diastólica superiores a 100 mmHg devem ter documentação do médico assistente de que o achado não é consistente com hipertensão não controlada.
   11. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral dentro de um ano após a administração de C1D1.
   12. Transtorno convulsivo mal controlado.
   13. Diverticulite ativa um ano antes da administração de C1D1.
4. O paciente necessita de anticoagulação sistêmica ativa no momento da injeção IT ou biópsia, ou com diátese hemorrágica significativa devido ao risco de hematoma no local da injeção. Pacientes em uso de agentes anticoagulantes requerem consulta com o patrocinador antes da inscrição.
5. Risco de catástrofe vascular.
6. Tratamento com agentes antivirais, antibacterianos ou antifúngicos sistêmicos para infecção aguda dentro de ≤ 7 dias após a administração de C1D1.

7. Diagnosticado com doença de imunodeficiência primária HIV1/2 com qualquer uma das seguintes condições:

   1. Contagem de células T CD4+ ≤ 350 células/uL.
   2. Recebeu terapia antirretroviral ativa dentro de 4 semanas após C1D1.
   3. Carga viral do HIV > 400 cópias/mL.

8. Diagnosticado com hepatite B (com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou hepatite B nuclear Ab) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (com teste positivo para anticorpo do HCV e/ou ácido ribonucleico do HCV [RNA] no soro) sob qualquer uma das seguintes condições:

   1. Doença ativa para hepatite B ou hepatite C e recebeu terapia antirretroviral em 4 semanas.
   2. O DNA da hepatite B no sangue ou o RNA do HCV são detectáveis.
9. Aloenxerto de órgão prévio ou transplante hematopoiético alogênico.
10. Metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais identificadas na triagem podem ser examinados novamente após terem sido tratados adequadamente. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar neurologicamente estáveis ​​durante 28 dias após a conclusão do tratamento e antes da inscrição e num regime estável de dosagem de esteróides (prednisona < 10 mg por dia ou equivalente) durante 14 dias antes da administração de C1D1.
11. Infecção ativa por SARS-CoV-2, incluindo histórico de testes positivos para SARS-CoV-2 sem documentação subsequente de resultados de testes negativos, pacientes com resultados pendentes, mas ainda não conhecidos, ou pacientes com suspeita de infecção ativa com base em características clínicas.
12. Recebeu medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, CellCept, metotrexato, infliximabe, anakinra, tocilizumabe, ciclosporina ou corticosteróides (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente), dentro de 28 dias após a administração de C1D1.

13. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

    1. Tratamento anticâncer sistêmico nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo em C1D1.
    2. Imunoterapia ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1.
    3. Radioterapia <28 dias e radiação paliativa ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo em C1D1.
    4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤ 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo em C1D1.

14. Mulher com potencial para engravidar (FOCBP) que está grávida ou amamentando, planeja engravidar dentro de 120 dias após a última administração do medicamento do estudo ou se recusa a usar um método aceitável para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a última dose da administração do medicamento em estudo.

    Nota: Mulheres com amenorreia há < 2 anos e que não são cirurgicamente estéreis, ou seja, laqueadura tubária, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa, só serão consideradas sem potencial reprodutivo se tiverem um valor documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) em faixa pós-menopausa.

15. Paciente do sexo masculino que planeja ter um filho ou doar esperma dentro de 120 dias ou 5 meias-vidas de CLN-617, o que ocorrer depois, da última administração do medicamento do estudo, ou que tem um parceiro que seja FOCBP e se recusa a usar um método aceitável para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 120 dias ou 5 meias-vidas de CLN-617, o que ocorrer depois, após a última dose da administração do medicamento em estudo.