CLN-617 進行性固形腫瘍患者における単独およびペムブロリズマブとの併用

包含基準:

1. 18歳以上。
2. 患者は、全生存期間の利益をもたらす標準治療を以前に受けているか、または禁忌を受けている必要があります。
3. パート 1 用量漸増コホート: アクセス可能な注射可能な病変を伴う、組織学的または細胞学的に確認された進行性の難治性または転移性の非神経学的固形腫瘍。
4. パート 2 用量の最適化: 組織学的または細胞学的に確認され、アクセス可能な注射可能な病変を持つ進行性の難治性または転移性の癌タ​​イプを選択します。

5. パート 3 用量の拡大:

   1. コホート 1: 組織学的または細胞学的に確認された転移性または局所進行性の切除不能な黒色腫で、アクセス可能な注射可能な病変を伴う。
   2. コホート 2: 組織学的または細胞学的に確認された転移性または局所進行性の切除不能な HNSCC で、アクセス可能な注射可能な病変を伴う。
6. 患者は、RECIST v1.1 を満たす、パート 1 では 2 つ以上の測定可能な病変、またはパート 2 およびパート 3 では 1 つ以上の測定可能な病変を持っている必要があります。 また、患者は、血管に覆われずに触知でき、超音波で視覚化でき、直接注射が可能な腫瘍を持っていなければなりません。
7. 患者は、研究者の判断に従って、腫瘍の種類および以前に利用可能な治療法に基づいて、ペムブロリズマブ治療が適切であると判断された。
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス スケールに基づくパフォーマンス ステータス 0 または 1。
9. 推定余命は少なくとも12週間以上。
10. 以前の研究療法に関連した毒性は、脱毛症を除き、NCI CTCAE v5.0 の基準に従ってグレード 1 以下に解決されているはずです。 慢性的だが安定したグレード 2 毒性を持つ患者は、治験責任医師と治験依頼者との間の合意後に登録を許可される場合があります。

11. 適切な肝臓および腎臓の機能と血液学的パラメーターが以下で定義される正常範囲内にあること。

    1. 総ビリルビン ≤ 1.5x ULN。 これは、総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満、抱合型ビリルビンが 0.5 mg/dL 未満であることが確認されたギルバート症候群の患者には適用されません。
    2. 肝転移のある患者の場合、ASTおよびALTがULNの2.5倍以下、またはULNの5倍以下。
    3. Cockcroft-Gault 式を使用した推定クレアチニン クリアランス (CrCL) ≥ 50 mL/min。
    4. C1D1の投与前に少なくとも2週間輸血を行っていないヘモグロビン≧8 g/dL。
    5. 成長因子サポートなしの好中球絶対数 ≥ 1500 細胞/mm3 (例、フィルグラスチムの場合は 3 日間、ペグフィルグラスチムの場合は 14 日間)。
    6. 血小板数 ≥ 100,000 細胞/mm3。
12. 用量漸増中の患者（パート 1）は、ベースライン時に新鮮な生検を提供することに同意する必要があり、治療中の生検は、サイクル 1 の終了時（必須）およびサイクル 3 の終了時（強く推奨）に、注射した腫瘍と注射していない腫瘍の両方から提供する必要があります。 。 用量最適化 (パート 2) および用量拡張 (パート 3) の患者は、ベースライン時に新鮮な生検を提供し、サイクル 2 の終了時に注射された腫瘍と注射されていない腫瘍の両方から治療中の生検を提供することに同意する必要があります。治験責任医師の判断で許容可能な臨床リスクを伴って実施される場合は、治験依頼者の医療モニターに連絡して登録を承認する必要があります。

除外基準:

1. 二次悪性腫瘍を併発している患者（適切に治療された非黒色腫性皮膚がん、上皮内乳管がん、表在性膀胱がん、前立腺がん、または上皮内子宮頸がんを除く）は、研究参加の2年前に完全寛解状態にあり、追加治療がない限り除外される。研究参加中に必要である、または必要になると予想される。
2. -活動性の自己免疫疾患、または既知の自己免疫疾患の病歴、または全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群の病歴のある患者。ただし、白斑、解決された小児喘息/アトピー、または安定した甲状腺ホルモン補給を受けている自己免疫性甲状腺疾患の患者は除く。

3. プロトコール治療を受ける患者の能力を損なう、またはこの治療の合併症によって患者のコントロールが危険にさらされる可能性がある、制御されていない重篤な医学的障害。 これらの基準には次のものが含まれますが、これらに限定されません。

   1. 制御不能な気道過敏症。
   2. 1 型糖尿病。 2 型糖尿病患者は、治験責任医師の評価に従って安定した血糖コントロール下にある場合に許可されます。
   3. 制御されていない、臨床的に重大な肺疾患。
   4. SpO2 > 93% を維持するには酸素補給が必要です。
   5. 治験責任医師の評価による症候性うっ血性心不全、または文書化された心臓駆出率<45%。
   6. フリデリシアの公式 (QTcF) を使用して心拍数に対して補正された QT 間隔は 470 ミリ秒以上です。
   7. -C1D1の投与後6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞の病歴。
   8. 不安定な不整脈。
   9. 治療が必要な心室性不整脈の病歴。
   10. 制御されていない高血圧：収縮期血圧の測定値が 150 mmHg を超える、または拡張期血圧が 100 mmHg を超えている患者は、治療医師により、その所見が制御されていない高血圧と一致しないという文書が必要です。
   11. -C1D1の投与後1年以内の脳卒中または脳出血の病歴。
   12. コントロールが不十分な発作障害。
   13. -C1D1の投与前1年以内の活動性憩室炎。
4. 患者は、IT 注射または生検の際に積極的な全身性抗凝固療法を必要とするか、または注射部位での血腫のリスクによる重大な出血素因がある。 抗凝固薬を服用している患者は、登録前にスポンサーと相談する必要があります。
5. 血管障害の危険性。
6. C1D1の投与後7日以内の急性感染症に対する全身性の抗ウイルス薬、抗菌薬、または抗真菌薬による治療。

7. 以下のいずれかの症状を伴う HIV1/2 原発性免疫不全疾患と診断されている。

   1. CD4+ T 細胞数 ≤ 350 細胞/uL。
   2. C1D1から4週間以内に積極的な抗レトロウイルス療法を受けた。
   3. HIV ウイルス量 > 400 コピー/mL。

8. B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HbsAg]またはB型肝炎コアAbのいずれかの検査で陽性）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（血清中のHCV抗体および/またはHCVリボ核酸[RNA]の検査で陽性）と診断された次のいずれかの条件の場合:

   1. B型肝炎またはC型肝炎の活動性疾患があり、4週間以内に抗レトロウイルス療法を受けた。
   2. 血液中のB型肝炎 DNA または HCV RNA が検出可能です。
9. 以前の臓器同種移植または同種造血移植。
10. 活動性の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎。 スクリーニングで脳転移が特定された患者は、適切な治療を受けた後に再スクリーニングを受ける場合があります。 脳転移を治療した患者は、治療完了後登録前の28日間は神経学的に安定しており、C1D1の投与前の14日間は安定したステロイド投与計画（プレドニゾン<10mg/日または同等）を継続する必要がある。
11. 活動性 SARS-CoV-2 感染症。これには、陰性検査結果がその後文書化されていない SARS-CoV-2 検査陽性歴、結果が保留中であるがまだ判明していない患者、または臨床的特徴に基づいて活動性感染が疑われる患者が含まれます。
12. C1D1の投与後28日以内に、セルセプト、メトトレキサート、インフリキシマブ、アナキンラ、トシリズマブ、シクロスポリン、またはコルチコステロイド（プレドニゾンまたは同等品を1日あたり10 mg以上）を含むがこれらに限定されない免疫抑制薬の投与を受けている。

13. 以下のいずれかによる治療：

    1. -C1D1に対する治験薬の初回投与前の14日以内の全身性抗がん剤治療。
    2. -C1D1に対する治験薬の初回投与の28日前以下の免疫療法。
    3. C1D1に対する治験薬の初回投与前の28日以内の放射線療法および14日以内の緩和放射線療法。
    4. -C1D1に対する治験薬の初回投与から28日以内に大手術（バスキュラーアクセスの設置を除く）。

14. 妊娠中または授乳中の妊娠の可能性のある女性（FOCBP）、最後の治験薬投与から120日以内に妊娠する予定がある、または治験薬投与中および最後の投与後120日間は妊娠を予防するために許容される方法の使用を拒否する研究薬の投与。

    注: 2 年未満の無月経で、卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘術などの外科的不妊手術を受けていない女性は、卵胞刺激ホルモン (FSH) 値が文書化されている場合にのみ、生殖能力がないとみなされます。閉経後の範囲。

15. -最後の治験薬投与から120日以内またはCLN-617の5半減期のいずれか遅い方以内に子供を産むか精子を提供する予定がある、またはFOCBPであるパー​​トナーがいる男性患者で、許容可能な方法の使用を拒否する男性患者治験治療中および治験薬の最後の投与後、120日間またはCLN-617の5半減期のいずれか遅い方の間、妊娠を防止するため。