CLN-617 da solo e in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Il paziente deve aver ricevuto in precedenza o aver avuto una controindicazione alla terapia standard che conferisce un beneficio in termini di sopravvivenza globale.
3. Parte 1 Coorti con incremento della dose: tumore solido non neurologico avanzato, incurabile o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente con lesioni iniettabili accessibili.
4. Parte 2 Ottimizzazione della dose: tipi di cancro avanzati incurabili o metastatici selezionati confermati istologicamente o citologicamente con lesioni iniettabili accessibili.

5. Parte 3 Espansioni della dose:

   1. Coorte 1: melanoma metastatico o localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente con lesioni iniettabili accessibili.
   2. Coorte 2: HNSCC metastatico o localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente con lesioni iniettabili accessibili.
6. I pazienti devono avere 2 o più lesioni misurabili per la Parte 1 o una o più lesioni misurabili per la Parte 2 e la Parte 3 che soddisfano RECIST v1.1. Inoltre, i pazienti devono avere tumori in grado di essere palpabili, visualizzati agli ultrasuoni senza essere ricoperti da vasi sanguigni, suscettibili di iniezione diretta.
7. Pazienti ritenuti idonei al trattamento con pembrolizumab in base al tipo di tumore e alla precedente terapia disponibile, a giudizio dello sperimentatore.
8. Performance status pari a 0 o 1 in base alla scala di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane o più.
10. Le tossicità correlate alla precedente terapia in studio dovrebbero essersi risolte al Grado 1 o meno secondo i criteri dell'NCI CTCAE v5.0, ad eccezione dell'alopecia. I pazienti con tossicità cronica ma stabile di Grado 2 possono essere autorizzati ad arruolarsi previo accordo tra lo sperimentatore e lo sponsor.

11. Avere una funzionalità epatica e renale adeguata e parametri ematologici entro un intervallo normale come definito da:

    1. Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, per i quali la bilirubina totale deve essere inferiore a 3,0 mg/dl con una bilirubina coniugata inferiore a 0,5 mg/dl.
    2. AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN o ≤ 5 volte ULN per i pazienti con metastasi epatiche.
    3. Clearance della creatinina stimata (CrCL) ≥ 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
    4. Emoglobina ≥ 8 g/dL senza trasfusioni di sangue per almeno due settimane prima della somministrazione su C1D1.
    5. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm3 senza il supporto del fattore di crescita (ad esempio, tre giorni per filgrastim, 14 giorni per pegfilgrastim).
    6. Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3.
12. I pazienti in fase di aumento della dose (Parte 1) devono accettare di fornire una nuova biopsia al basale e biopsie durante il trattamento da tumori sia iniettati che non iniettati, alla fine del Ciclo 1 (obbligatorio) e alla fine del Ciclo 3 (fortemente incoraggiato) . I pazienti in fase di ottimizzazione della dose (Parte 2) e di espansione della dose (Parte 3) devono accettare di fornire una nuova biopsia al basale e una biopsia durante il trattamento sia sui tumori iniettati che su quelli non iniettati alla fine del Ciclo 2. Se non è possibile effettuare una biopsia eseguito con un rischio clinico accettabile a giudizio dello sperimentatore, il monitor medico dello sponsor deve essere contattato per approvare l'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti con concomitanti tumori maligni secondari (eccetto tumori cutanei non melanomatosi adeguatamente trattati, carcinoma duttale in situ, cancro superficiale della vescica, cancro alla prostata o cancro cervicale in situ) sono esclusi a meno che non siano in remissione completa due anni prima dell'ingresso nello studio e nessuna terapia aggiuntiva è richiesto o si prevede che sarà richiesto durante la partecipazione allo studio.
2. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o con una storia di malattia autoimmune nota o con una storia di una sindrome che richiede corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta o disturbi autoimmuni della tiroide in terapia stabile con ormone tiroideo.

3. Un disturbo medico grave e non controllato che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo o il cui controllo potrebbe essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia. Questi criteri includono, ma non sono limitati a quanto segue:

   1. Iperreattività incontrollata delle vie aeree.
   2. Diabete mellito di tipo 1. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono ammessi se sono sotto controllo glicemico stabile secondo la valutazione dello sperimentatore.
   3. Malattia polmonare incontrollata, clinicamente significativa.
   4. Fabbisogno di ossigeno supplementare per mantenere la SpO2 > 93%.
   5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo la valutazione dello sperimentatore o frazione di eiezione cardiaca documentata < 45%.
   6. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di ≥ 470 millisecondi.
   7. Storia di angina instabile o infarto del miocardio entro sei mesi dalla somministrazione di C1D1.
   8. Aritmia cardiaca instabile.
   9. Storia di aritmia ventricolare che richiede cure mediche.
   10. Ipertensione non controllata: i pazienti con valori sostenuti di pressione arteriosa sistolica superiori a 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg devono avere la documentazione da parte del medico curante che il risultato non è coerente con un'ipertensione non controllata.
   11. Storia di ictus o emorragia cerebrale entro un anno dalla somministrazione di C1D1.
   12. Disturbo convulsivo scarsamente controllato.
   13. Diverticolite attiva entro un anno prima della somministrazione di C1D1.
4. Il paziente necessita di anticoagulazione sistemica attiva al momento dell'iniezione IT o della biopsia o presenta una significativa diatesi emorragica a causa del rischio di ematoma nel sito di iniezione. I pazienti in trattamento con agenti anticoagulanti richiedono la consultazione con lo sponsor prima dell'arruolamento.
5. Rischio di catastrofe vascolare.
6. Trattamento con agenti antivirali, antibatterici o antifungini sistemici per l'infezione acuta entro ≤ 7 giorni dalla somministrazione su C1D1.

7. Diagnosi di malattia da immunodeficienza primaria HIV1/2 con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   1. Conta delle cellule T CD4+ ≤ 350 cellule/μL.
   2. Ha ricevuto terapia antiretrovirale attiva entro 4 settimane da C1D1.
   3. Carica virale dell'HIV > 400 copie/mL.

8. Con diagnosi di epatite B (con test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per gli anticorpi core dell'epatite B) o di infezione da virus dell'epatite C (HCV) (con test positivo per l'anticorpo dell'HCV e/o l'acido ribonucleico dell'HCV [RNA] nel siero) in una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   1. Malattia attiva per epatite B o epatite C e ha ricevuto terapia antiretrovirale entro 4 settimane.
   2. Sono rilevabili il DNA dell'epatite B o l'RNA dell'HCV nel sangue.
9. Precedente allotrapianto d'organo o trapianto emopoietico allogenico.
10. Metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali identificate allo screening possono essere sottoposti a nuovo screening dopo essere stati adeguatamente trattati. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere neurologicamente stabili per 28 giorni dopo il completamento del trattamento e prima dell’arruolamento e devono seguire un regime stabile di dosaggio di steroidi (prednisone < 10 mg al giorno o equivalente) per 14 giorni prima della somministrazione su C1D1.
11. Infezione attiva da SARS-CoV-2, inclusa la storia di test SARS-CoV-2 positivi senza successiva documentazione di risultati negativi del test, pazienti con risultati in sospeso ma non ancora noti o pazienti con sospetta infezione attiva in base alle caratteristiche cliniche.
12. Ha ricevuto farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a CellCept, metotrexato, infliximab, anakinra, tocilizumab, ciclosporina o corticosteroidi (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente), entro 28 giorni dalla somministrazione su C1D1.

13. Trattamento con uno dei seguenti:

    1. Trattamento antitumorale sistemico entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1.
    2. Immunoterapia ≤ 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1.
    3. Radioterapia < 28 giorni e radiazioni palliative ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio su C1D1.
    4. Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤ 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio su C1D1.

14. Donne in età fertile (FOCBP) in gravidanza o in allattamento, che pianificano una gravidanza entro 120 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio o rifiutano di utilizzare un metodo accettabile per prevenire la gravidanza durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio.

    Nota: le donne con amenorrea da < 2 anni e che non sono chirurgicamente sterili, ad esempio legatura delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa, saranno considerate non potenzialmente riproduttive solo se hanno un valore documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) in l'intervallo postmenopausale.

15. Paziente maschio che intende diventare padre o donare sperma entro 120 giorni o 5 emivite di CLN-617, a seconda di quale evento si verifica dopo, dall'ultima somministrazione del farmaco in studio, o che ha un partner che è un FOCBP e rifiuta di utilizzare un metodo accettabile per prevenire la gravidanza durante il trattamento in studio e per 120 giorni o 5 emivite di CLN-617, a seconda di quale evento si verifica dopo, dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.