CLN-617 samostatně a v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Pacient by měl již dříve dostávat standardní terapii, která prospívá celkovému přežití, nebo u něj byla kontraindikována.
3. Část 1 Skupiny s eskalací dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nevyléčitelný nebo metastazující neneurologický solidní nádor s dostupnými injekčními lézemi.
4. Část 2 Optimalizace dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzené vybrané pokročilé nevyléčitelné nebo metastatické typy rakoviny s dostupnými injekčními lézemi.

5. Část 3 Rozšíření dávky:

   1. Kohorta 1: Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastazující nebo lokálně pokročilý neresekabilní melanom s přístupnými injekčními lézemi.
   2. Skupina 2: Histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické nebo lokálně pokročilé, neresekabilní HNSCC s dostupnými injekčními lézemi.
6. Pacienti musí mít 2 nebo více měřitelných lézí pro část 1 nebo jednu nebo více měřitelných lézí pro část 2 a část 3, které splňují RECIST v1.1. Pacienti také musí mít nádory, které mohou být hmatatelné, vizualizované na ultrazvuku bez obalování krevními cévami, přístupné přímé injekci.
7. Pacienti, kteří byli podle posouzení zkoušejícího považováni za vhodné pro léčbu pembrolizumabem na základě typu nádoru a předchozí dostupné terapie.
8. Stav výkonnosti 0 nebo 1 na základě stupnice výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Odhadovaná délka života nejméně 12 týdnů nebo déle.
10. Toxicita související s předchozí studijní terapií by se měla upravit na stupeň 1 nebo nižší podle kritérií NCI CTCAE v5.0, s výjimkou alopecie. Pacientům s chronickou, ale stabilní toxicitou 2. stupně může být umožněno zapsat se po dohodě mezi zkoušejícím a sponzorem.

11. Mít adekvátní funkci jater a ledvin a hematologické parametry v normálním rozmezí definovaném:

    1. Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN. To neplatí pro pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem, u kterých musí být celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl a konjugovaný bilirubin nižší než 0,5 mg/dl.
    2. AST a ALT ≤ 2,5x ULN nebo ≤ 5x ULN u pacientů s jaterními metastázami.
    3. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCL) ≥ 50 ml/min při použití Cockcroft-Gaultova vzorce.
    4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez krevních transfuzí po dobu alespoň dvou týdnů před podáním C1D1.
    5. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3 bez podpory růstovým faktorem (např. tři dny u filgrastimu, 14 dní u pegfilgrastimu).
    6. Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3.
12. Pacienti s eskalací dávky (část 1) musí souhlasit s poskytnutím nové biopsie na začátku a biopsií během léčby jak z injekčně, tak neinjikovaných nádorů, na konci cyklu 1 (povinné) a na konci cyklu 3 (důrazně se doporučuje). . Pacienti v optimalizaci dávky (část 2) a rozšíření dávky (část 3) musí souhlasit s poskytnutím nové biopsie na začátku a biopsie během léčby z injikovaných i neinjikovaných nádorů na konci cyklu 2. Pokud biopsii nelze provést provedené s přijatelným klinickým rizikem podle úsudku zkoušejícího, musí být kontaktován lékař sponzora, aby schválil registraci.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se souběžnými druhými malignitami (kromě adekvátně léčených nemelanomatózních kožních karcinomů, duktálního karcinomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty nebo in situ karcinomu děložního čípku) jsou vyloučeni, pokud nejsou v úplné remisi dva roky před vstupem do studie a bez další terapie je požadováno nebo se očekává, že bude vyžadováno během účasti na studiu.
2. Pacienti s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo se známým autoimunitním onemocněním v anamnéze nebo s anamnézou syndromu, který vyžaduje systémové kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou pacientů s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií nebo autoimunitními poruchami štítné žlázy se stabilní suplementací hormonů štítné žlázy.

3. Závažná nekontrolovaná zdravotní porucha, která by narušila schopnost pacienta přijímat protokolární terapii nebo jejíž kontrola může být ohrožena komplikacemi této terapie. Tato kritéria zahrnují, ale nejsou omezena na následující:

   1. Nekontrolovaná hyperreaktivita dýchacích cest.
   2. Diabetes mellitus 1. typu. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu jsou povoleni, pokud jsou pod stabilní kontrolou glykémie podle hodnocení zkoušejícího.
   3. Nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění.
   4. Požadavek na doplňkový kyslík k udržení SpO2 > 93 %.
   5. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle hodnocení zkoušejícího nebo zdokumentovaná srdeční ejekční frakce < 45 %.
   6. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 470 milisekund.
   7. Anamnéza nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během šesti měsíců po podání C1D1.
   8. Nestabilní srdeční arytmie.
   9. Anamnéza ventrikulární arytmie, která vyžaduje lékařské ošetření.
   10. Nekontrolovaná hypertenze: pacienti s trvalými hodnotami systolického krevního tlaku vyšším než 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem vyšším než 100 mmHg by měli mít od ošetřujícího lékaře dokumentaci, že nález není v souladu s nekontrolovanou hypertenzí.
   11. Cévní mozková příhoda nebo mozkové krvácení v anamnéze do jednoho roku po podání C1D1.
   12. Špatně kontrolovaná záchvatová porucha.
   13. Aktivní divertikulitida během jednoho roku před podáním C1D1.
4. Pacient vyžaduje aktivní systémovou antikoagulaci v době IT injekce nebo biopsie, nebo s významnou krvácivou diatézou kvůli riziku hematomu v místě vpichu. Pacienti užívající antikoagulancia vyžadují před zařazením konzultaci se sponzorem.
5. Riziko cévní katastrofy.
6. Léčba systémovými antivirovými, antibakteriálními nebo antifungálními látkami pro akutní infekci během ≤ 7 dnů od podání C1D1.

7. Diagnostikováno onemocnění primární imunodeficience HIV1/2 s některým z následujících stavů:

   1. Počet CD4+ T buněk ≤ 350 buněk/ul.
   2. Dostal aktivní antiretrovirovou léčbu do 4 týdnů od C1D1.
   3. virová nálož HIV > 400 kopií/ml.

8. Diagnostikována hepatitida B (s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo jádrový Ab hepatitidy B) nebo infekce virem hepatitidy C (HCV) (s pozitivním testováním na HCV protilátky a/nebo HCV ribonukleovou kyselinu [RNA] v séru) za kterékoli z následujících podmínek:

   1. Aktivní onemocnění pro hepatitidu B nebo hepatitidu C a během 4 týdnů dostávali antiretrovirovou léčbu.
   2. DNA hepatitidy B nebo HCV RNA v krvi jsou detekovatelné.
9. Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace krvetvorby.
10. Aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s mozkovými metastázami identifikovanými při screeningu mohou být znovu vyšetřeni poté, co byli náležitě léčeni. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami by měli být neurologicky stabilní po dobu 28 dnů po dokončení léčby a před zařazením a na stabilním režimu dávkování steroidů (prednison < 10 mg denně nebo ekvivalent) po dobu 14 dnů před podáním dávky C1D1.
11. Aktivní infekce SARS-CoV-2, včetně anamnézy pozitivních testů na SARS-CoV-2 bez následné dokumentace negativních výsledků testů, pacienti s dosud nevyřízenými, ale dosud neznámými výsledky, nebo pacienti s podezřením na aktivní infekci na základě klinických příznaků.
12. Během 28 dnů od podání C1D1 dostával imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení na uvedené, CellCept, metotrexát, infliximab, anakinra, tocilizumab, cyklosporin nebo kortikosteroidy (≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu).

13. Léčba kterýmkoli z následujících:

    1. Systémová protinádorová léčba během 14 dnů před první dávkou studovaného léku na C1D1.
    2. Imunoterapie ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku na C1D1.
    3. Radioterapie < 28 dní a paliativní záření ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku na C1D1.
    4. Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního přístupu) ≤ 28 dnů od první dávky studovaného léku na C1D1.

14. Žena ve fertilním věku (FOCBP), která je těhotná nebo kojí, plánuje otěhotnět do 120 dnů od posledního podání studovaného léku nebo odmítne použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění během studijní léčby a 120 dnů po poslední dávce podávání studovaného léku.

    Poznámka: Ženy s amenoreou po dobu < 2 roky, které nejsou chirurgicky sterilní, tj. podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie, budou považovány za ženy, které nemají reprodukční potenciál, pouze pokud mají zdokumentovanou hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH). postmenopauzální rozsah.

15. Mužský pacient, který plánuje zplodit dítě nebo darovat sperma do 120 dnů nebo 5 poločasů CLN-617, podle toho, co nastane později, od posledního podání léku ve studii, nebo který má partnera, který je FOCBP, a odmítá použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění během studijní léčby a po dobu 120 dnů nebo 5 poločasů CLN-617, podle toho, co nastane později, po poslední dávce podání studovaného léku.