CLN-617 alene og i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Pasienten bør tidligere ha mottatt eller hatt en kontraindikasjon til standardbehandling som gir en samlet overlevelsesfordel.
3. Del 1 Doseeskaleringskohorter: Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert uhelbredelig eller metastatisk ikke-nevrologisk solid tumor med tilgjengelige injiserbare lesjoner.
4. Del 2 Doseoptimalisering: Histologisk eller cytologisk bekreftet utvalgte avanserte uhelbredelige eller metastatiske krefttyper med tilgjengelige injiserbare lesjoner.

5. Del 3 Doseutvidelser:

   1. Kohort 1: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, inoperabelt melanom med tilgjengelige injiserbare lesjoner.
   2. Kohort 2: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar HNSCC med tilgjengelige injiserbare lesjoner.
6. Pasienter må ha 2 eller flere målbare lesjoner for del 1, eller én eller flere målbare lesjoner for del 2 og del 3 som oppfyller RECIST v1.1. Pasienter må også ha svulster som kan være følbare, visualisert på ultralyd uten omslutning med blodårer, mottagelig for direkte injeksjon.
7. Pasienter som anses passende for pembrolizumab-behandling basert på tumortype og tidligere tilgjengelig behandling, i henhold til etterforskerens vurdering.
8. Ytelsesstatus på 0 eller 1 basert på ytelsesskalaen for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Estimert forventet levealder minst 12 uker eller lenger.
10. Toksisiteter relatert til tidligere studieterapi bør ha gått over til grad 1 eller lavere i henhold til kriteriene til NCI CTCAE v5.0, bortsett fra alopecia. Pasienter med kroniske, men stabile grad 2 toksisiteter kan få lov til å registrere seg etter en avtale mellom etterforsker og sponsor.

11. Ha tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon og hematologiske parametere innenfor et normalt område som definert av:

    1. Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN. Dette gjelder ikke for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, for hvem total bilirubin må være mindre enn 3,0 mg/dL med et konjugert bilirubin mindre enn 0,5 mg/dL.
    2. ASAT og ALAT ≤ 2,5x ULN eller ≤ 5x ULN for pasienter med levermetastaser.
    3. Estimert kreatininclearance (CrCL) ≥ 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.
    4. Hemoglobin ≥ 8 g/dL uten blodoverføring i minst to uker før dosering på C1D1.
    5. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/mm3 uten vekstfaktorstøtte (f.eks. tre dager for filgrastim, 14 dager for pegfilgrastim).
    6. Blodplateantall ≥ 100 000 celler/mm3.
12. Pasienter i doseeskalering (del 1) må godta å gi en ny biopsi ved baseline, og biopsier under behandling fra både injiserte og uinjiserte svulster, ved slutten av syklus 1 (obligatorisk) og på slutten av syklus 3 (oppfordres sterkt) . Pasienter i doseoptimalisering (del 2) og doseutvidelse (del 3) må godta å gi en ny biopsi ved baseline, og en biopsi under behandling fra både injiserte og uinjiserte svulster ved slutten av syklus 2. Hvis en biopsi ikke kan utføres utført med akseptabel klinisk risiko etter etterforskerens vurdering, må sponsorens medisinske monitor kontaktes for å godkjenne registrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med samtidig andre maligniteter (unntatt adekvat behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, duktalt karsinom in situ, overfladisk blærekreft, prostatakreft eller in situ livmorhalskreft) ekskluderes med mindre de er i fullstendig remisjon to år før studiestart, og ingen tilleggsbehandling kreves eller forventes å være nødvendig under studiedeltakelsen.
2. Pasienter med en hvilken som helst aktiv autoimmun sykdom eller en historie med kjent autoimmun sykdom, eller historie med et syndrom som krever systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra pasienter med vitiligo, løst astma/atopi i barndommen eller autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser på stabilt tilskudd av tyreoideahormon.

3. En alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling eller hvis kontroll kan settes i fare av komplikasjonene til denne behandlingen. Disse kriteriene inkluderer, men er ikke begrenset til følgende:

   1. Ukontrollert hyperreaktivitet i luftveiene.
   2. Type 1 diabetes mellitus. Pasienter med type 2 diabetes mellitus er tillatt hvis de er under stabil glykemisk kontroll i henhold til etterforskerens vurdering.
   3. Ukontrollert, klinisk signifikant lungesykdom.
   4. Krav om ekstra oksygen for å opprettholde SpO2 > 93 %.
   5. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt i henhold til etterforskerens vurdering eller dokumentert hjerteutdrivningsfraksjon < 45 %.
   6. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) på ≥ 470 millisekunder.
   7. Anamnese med ustabil angina eller hjerteinfarkt innen seks måneder etter dosering på C1D1.
   8. Ustabil hjertearytmi.
   9. Anamnese med ventrikkelarytmi som krever medisinsk behandling.
   10. Ukontrollert hypertensjon: Pasienter med vedvarende systolisk blodtrykksavlesning over 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk høyere enn 100 mmHg bør ha dokumentasjon fra behandlende lege om at funnet ikke stemmer overens med ukontrollert hypertensjon.
   11. Anamnese med hjerneslag eller hjerneblødning innen ett år etter dosering på C1D1.
   12. Dårlig kontrollert anfallsforstyrrelse.
   13. Aktiv divertikulitt innen ett år før dosering på C1D1.
4. Pasienten trenger aktiv systemisk antikoagulasjon på tidspunktet for IT-injeksjon eller biopsi, eller med betydelig blødningsdiatese på grunn av risiko for hematom på injeksjonsstedet. Pasienter på antikoagulasjonsmidler krever konsultasjon med sponsor før innmelding.
5. Risiko for vaskulær katastrofe.
6. Behandling med systemiske antivirale, antibakterielle eller antifungale midler for akutt infeksjon innen ≤ 7 dager etter dosering på C1D1.

7. Diagnostisert med HIV1/2 primær immunsviktsykdom med noen av følgende tilstander:

   1. CD4+ T-celletall ≤ 350 celler/uL.
   2. Mottok aktiv antiretroviral behandling innen 4 uker etter C1D1.
   3. HIV-virusmengde > 400 kopier/ml.

8. Diagnostisert med hepatitt B (med positiv testing for enten hepatitt B overflateantigen [HbsAg] eller hepatitt B kjerne Ab) eller hepatitt C virus (HCV) infeksjon (med positiv testing for HCV antistoff og/eller HCV ribonukleinsyre [RNA] i serum) under noen av følgende forhold:

   1. Aktiv sykdom for hepatitt B eller hepatitt C og fikk antiretroviral behandling innen 4 uker.
   2. Blodhepatitt B DNA eller HCV RNA kan påvises.
9. Tidligere organallograft eller allogen hematopoietisk transplantasjon.
10. Aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med hjernemetastaser identifisert ved screening kan screenes på nytt etter at de har blitt riktig behandlet. Pasienter med behandlede hjernemetastaser bør være nevrologisk stabile i 28 dager etter fullført behandling og før innrullering og på et stabilt regime med steroiddosering (prednison < 10 mg daglig eller tilsvarende) i 14 dager før dosering på C1D1.
11. Aktiv SARS-CoV-2-infeksjon, inkludert historie med positiv SARS-CoV-2-testing uten påfølgende dokumentasjon av negative testresultater, pasienter med resultater som venter, men ennå ikke kjent, eller pasienter med mistenkt aktiv infeksjon basert på kliniske trekk.
12. Har mottatt immundempende medisiner inkludert men ikke begrenset til CellCept, metotreksat, infliksimab, anakinra, tocilizumab, ciklosporin eller kortikosteroider (≥10 mg/dag med prednison eller tilsvarende), innen 28 dager etter dosering på C1D1.

13. Behandling med noen av følgende:

    1. Systemisk kreftbehandling innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet på C1D1.
    2. Immunterapi ≤ 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet på C1D1.
    3. Strålebehandling < 28 dager og palliativ stråling ≤ 14 dager før den første dosen av studien av stoffet på C1D1.
    4. Større kirurgi (ekskludert plassering av vaskulær tilgang) ≤ 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet på C1D1.

14. Kvinne i fertil alder (FOCBP) som er gravid eller ammer, planlegger å bli gravid innen 120 dager etter siste studielegemiddeladministrering eller nekter å bruke en akseptabel metode for å forhindre graviditet under studiebehandlingen og i 120 dager etter siste dose av studiemedisinsadministrasjon.

    Merk: Kvinner med amenoré i < 2 år og som ikke er kirurgisk sterile, dvs. tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi, vil kun anses å ikke ha reproduksjonspotensial hvis de har en dokumentert follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i det postmenopausale området.

15. Mannlig pasient som planlegger å bli far til et barn eller donere sæd innen 120 dager eller 5 halveringstider av CLN-617, avhengig av hva som kommer senere, etter siste studielegemiddeladministrasjon, eller som har en partner som er en FOCBP, og nekter å bruke en akseptabel metode for å forhindre graviditet under studiebehandling og i 120 dager eller 5 halveringstider av CLN-617, avhengig av hva som kommer senere, etter den siste dosen av studiemedikamentadministrasjonen.