CLN-617 sam i w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Pacjent powinien był wcześniej otrzymać leczenie standardowe lub mieć przeciwwskazania do standardowego leczenia, które zapewniało poprawę całkowitego przeżycia.
3. Część 1 Kohorty zwiększające dawkę: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany, nieuleczalny lub przerzutowy, nieneurologiczny guz lity z dostępnymi zmianami, które można wstrzykiwać.
4. Część 2 Optymalizacja dawki: Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie wybrane zaawansowane, nieuleczalne lub przerzutowe typy nowotworów z dostępnymi zmianami, które można wstrzykiwać.

5. Część 3 Zwiększanie dawki:

   1. Kohorta 1: Nieresekcyjny czerniak z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, z dostępnymi zmianami, które można wstrzykiwać.
   2. Kohorta 2: HNSCC z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym HNSCC z dostępnymi zmianami, które można wstrzykiwać.
6. Pacjenci muszą mieć 2 lub więcej mierzalnych zmian w Części 1 lub jedną lub więcej mierzalnych zmian w Części 2 i Części 3, które spełniają wymagania RECIST v1.1. Ponadto pacjenci muszą mieć guzy wyczuwalne palpacyjnie, uwidocznione w badaniu ultrasonograficznym, nieotaczające naczyń krwionośnych, podatne na bezpośrednie wstrzyknięcie.
7. Według oceny badacza, pacjenci uznani za odpowiednich do leczenia pembrolizumabem na podstawie rodzaju nowotworu i wcześniejszej dostępnej terapii.
8. Stan sprawności 0 lub 1 w oparciu o skalę wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Szacowana długość życia co najmniej 12 tygodni lub dłużej.
10. Toksyczność związana z wcześniejszą terapią badaną powinna ustąpić do stopnia 1. lub mniejszego zgodnie z kryteriami NCI CTCAE v5.0, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z przewlekłą, ale stabilną toksycznością stopnia 2. mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu po uzgodnieniu pomiędzy Badaczem a Sponsorem.

11. Mają odpowiednią czynność wątroby i nerek oraz parametry hematologiczne w prawidłowym zakresie, zdefiniowanym przez:

    1. Całkowita bilirubina ≤ 1,5x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi być mniejsza niż 3,0 mg/dl, a bilirubina sprzężona mniejsza niż 0,5 mg/dl.
    2. AspAT i ALT ≤ 2,5x GGN lub ≤ 5x GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby.
    3. Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dl bez transfuzji krwi przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem dawki C1D1.
    5. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3 bez wspomagania czynnikiem wzrostu (np. trzy dni w przypadku filgrastymu, 14 dni w przypadku pegfilgrastymu).
    6. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3.
12. Pacjenci, u których zwiększana jest dawka (Część 1), muszą wyrazić zgodę na wykonanie świeżej biopsji na początku leczenia oraz biopsji w trakcie leczenia, zarówno z guzów, którym wstrzyknięto, jak i tych, którym nie wstrzyknięto, na końcu Cyklu 1 (obowiązkowe) i na końcu Cyklu 3 (zdecydowanie zalecane). . Pacjenci poddawani optymalizacji dawki (Część 2) i zwiększaniu dawki (Część 3) muszą zgodzić się na wykonanie świeżej biopsji na początku leczenia oraz biopsję w trakcie leczenia guzów, którym wstrzyknięto i nie wstrzyknięto, na końcu Cyklu 2. Jeżeli biopsja nie może zostać wykonana przeprowadzone przy akceptowalnym ryzyku klinicznym, w ocenie Badacza, należy skontaktować się z monitorem medycznym Sponsora w celu zatwierdzenia rejestracji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze współistniejącymi wtórnymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych nowotworów skóry, raka przewodowego in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka prostaty lub raka szyjki macicy in situ) są wykluczeni, chyba że uzyskają całkowitą remisję na dwa lata przed przystąpieniem do badania i nie stosują dodatkowego leczenia jest wymagane lub przewidywane, że będzie wymagane podczas udziału w badaniu.
2. Pacjenci z jakąkolwiek aktywną chorobą autoimmunologiczną lub znaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem nabytym, przebytą astmą/atopią dziecięcą lub autoimmunologicznymi chorobami tarczycy przyjmującymi stałą suplementację hormonami tarczycy.

3. Poważne, niekontrolowane zaburzenie chorobowe, które mogłoby upośledzić zdolność pacjenta do otrzymania terapii protokołowej lub którego kontrola może być zagrożona przez powikłania tej terapii. Kryteria te obejmują między innymi:

   1. Niekontrolowana nadreaktywność dróg oddechowych.
   2. Cukrzyca typu 1. Pacjenci z cukrzycą typu 2 są dopuszczeni, jeśli ich glikemia jest pod stabilną kontrolą zgodnie z oceną badacza.
   3. Niekontrolowana, istotna klinicznie choroba płuc.
   4. Zapotrzebowanie na dodatkowy tlen w celu utrzymania SpO2 > 93%.
   5. Objawowa zastoinowa niewydolność serca według oceny badacza lub udokumentowana frakcja wyrzutowa serca < 45%.
   6. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) wynoszący ≥ 470 milisekund.
   7. Historia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy od podania dawki C1D1.
   8. Niestabilna arytmia serca.
   9. Historia komorowych zaburzeń rytmu wymagających leczenia.
   10. Niekontrolowane nadciśnienie: pacjenci z utrzymującym się odczytem skurczowego ciśnienia krwi większym niż 150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi większym niż 100 mmHg powinni posiadać dokumentację od lekarza prowadzącego stwierdzającą, że wynik ten nie jest zgodny z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.
   11. Historia udaru lub krwotoku mózgowego w ciągu jednego roku od dawkowania C1D1.
   12. Źle kontrolowane zaburzenie napadowe.
   13. Aktywne zapalenie uchyłków w ciągu roku przed podaniem C1D1.
4. Pacjent wymaga aktywnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w momencie wstrzyknięcia dootrzewnowego lub biopsji lub ze znaczną skazą krwotoczną ze względu na ryzyko powstania krwiaka w miejscu wstrzyknięcia. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe wymagają konsultacji ze sponsorem przed włączeniem do badania.
5. Ryzyko katastrofy naczyniowej.
6. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami przeciwwirusowymi, przeciwbakteryjnymi lub przeciwgrzybiczymi w przypadku ostrego zakażenia w ciągu ≤ 7 dni od podania dawki C1D1.

7. Zdiagnozowano pierwotny niedobór odporności HIV1/2 i którykolwiek z poniższych stanów:

   1. Liczba limfocytów T CD4+ ≤ 350 komórek/µl.
   2. Otrzymał aktywną terapię przeciwretrowirusową w ciągu 4 tygodni od C1D1.
   3. Miano wirusa HIV > 400 kopii/ml.

8. Zdiagnozowano wirusowe zapalenie wątroby typu B (z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub Ab rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV i/lub kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV w surowicy) pod którymkolwiek z poniższych warunków:

   1. Aktywna choroba na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C i otrzymał leczenie przeciwretrowirusowe w ciągu 4 tygodni.
   2. Wykrywalne jest DNA wirusa zapalenia wątroby typu B lub RNA HCV we krwi.
9. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep układu krwiotwórczego.
10. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu zidentyfikowanymi podczas badania przesiewowego mogą zostać poddani ponownym badaniom przesiewowym po odpowiednim leczeniu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu powinni być stabilni neurologicznie przez 28 dni po zakończeniu leczenia i przed włączeniem do badania oraz stosować stały schemat dawkowania steroidów (prednizon < 10 mg na dobę lub jego odpowiednik) przez 14 dni przed dawkowaniem C1D1.
11. Aktywna infekcja SARS-CoV-2, w tym historia dodatniego wyniku testu na SARS-CoV-2 bez późniejszej dokumentacji negatywnych wyników testu, pacjenci z wynikami, które oczekują, ale jeszcze nie są znane, lub pacjenci z podejrzeniem aktywnej infekcji na podstawie cech klinicznych.
12. Przyjmował leki immunosupresyjne, w tym między innymi CellCept, metotreksat, infliksymab, anakinrę, tocilizumab, cyklosporynę lub kortykosteroidy (≥10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) w ciągu 28 dni od podania dawki C1D1.

13. Leczenie dowolnym z poniższych środków:

    1. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku na C1D1.
    2. Immunoterapia ≤ 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku na C1D1.
    3. Radioterapia < 28 dni i radioterapia paliatywna ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku na C1D1.
    4. Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤ 28 dni od pierwszej dawki badanego leku na C1D1.

14. Kobieta w wieku rozrodczym (FOCBP), która jest w ciąży lub karmi piersią, planuje zajść w ciążę w ciągu 120 dni od podania ostatniej dawki badanego leku lub odmawia zastosowania akceptowalnej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki podawania badanego leku.

    Uwaga: Kobiety, u których brak miesiączki trwa krócej niż 2 lata i które nie są sterylne chirurgicznie, tj. po podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii, zostaną uznane za nie posiadające potencjału rozrodczego, jeżeli mają udokumentowaną wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakres pomenopauzalny.

15. Mężczyzna, który planuje spłodzić dziecko lub oddać nasienie w ciągu 120 dni lub 5 okresów półtrwania CLN-617, w zależności od tego, co nastąpi później, od ostatniego podania badanego leku lub który ma partnera będącego FOCBP i odmawia zastosowania akceptowalnej metody w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia badanego oraz przez 120 dni lub 5 okresów półtrwania CLN-617, w zależności od tego, co nastąpi później, po podaniu ostatniej dawki badanego leku.