CLN-617 seul et en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Âgé de ≥ 18 ans.
2. Le patient doit avoir déjà reçu ou avoir présenté une contre-indication à un traitement standard conférant un bénéfice global en termes de survie.
3. Cohortes d'augmentation de dose de la partie 1 : tumeur solide avancée incurable ou métastatique non neurologique confirmée histologiquement ou cytologiquement avec lésions injectables accessibles.
4. Partie 2 Optimisation de la dose : certains types de cancer avancés incurables ou métastatiques confirmés histologiquement ou cytologiquement avec des lésions injectables accessibles.

5. Extensions de dose de la partie 3 :

   1. Cohorte 1 : Mélanome métastatique ou localement avancé, non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec lésions injectables accessibles.
   2. Cohorte 2 : HNSCC métastatique ou localement avancé, non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec lésions injectables accessibles.
6. Les patients doivent avoir 2 lésions mesurables ou plus pour la partie 1, ou une ou plusieurs lésions mesurables pour les parties 2 et 3 qui répondent à RECIST v1.1. En outre, les patients doivent avoir des tumeurs palpables, visualisées par échographie, sans vaisseaux sanguins, se prêtant à une injection directe.
7. Patients jugés appropriés pour un traitement par pembrolizumab en fonction du type de tumeur et du traitement disponible antérieur, selon le jugement de l'investigateur.
8. Statut de performance de 0 ou 1 basé sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines ou plus.
10. Les toxicités liées au traitement à l'étude antérieur devraient avoir été résolues au grade 1 ou moins selon les critères du NCI CTCAE v5.0, à l'exception de l'alopécie. Les patients présentant des toxicités chroniques mais stables de grade 2 peuvent être autorisés à s'inscrire après un accord entre l'investigateur et le promoteur.

11. Avoir une fonction hépatique et rénale adéquate et des paramètres hématologiques dans une plage normale telle que définie par :

    1. Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN. Ceci ne s'applique pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, pour lesquels la bilirubine totale doit être inférieure à 3,0 mg/dL avec une bilirubine conjuguée inférieure à 0,5 mg/dL.
    2. AST et ALT ≤ 2,5x LSN ou ≤ 5x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques.
    3. Clairance de la créatinine estimée (CrCL) ≥ 50 ml/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault.
    4. Hémoglobine ≥ 8 g/dL sans transfusion sanguine pendant au moins deux semaines avant l'administration du C1D1.
    5. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/mm3 sans facteur de croissance (par exemple, trois jours pour le filgrastim, 14 jours pour le pegfilgrastim).
    6. Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3.
12. Les patients en augmentation de dose (partie 1) doivent accepter de fournir une nouvelle biopsie au départ et des biopsies en cours de traitement des tumeurs injectées et non injectées, à la fin du cycle 1 (obligatoire) et à la fin du cycle 3 (fortement encouragé) . Les patients en optimisation de dose (partie 2) et en expansion de dose (partie 3) doivent accepter de fournir une nouvelle biopsie au départ et une biopsie en cours de traitement des tumeurs injectées et non injectées à la fin du cycle 2. Si une biopsie ne peut pas être effectué avec un risque clinique acceptable selon le jugement de l'enquêteur, le moniteur médical du promoteur doit être contacté pour approuver l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Les patients présentant une seconde tumeur maligne concomitante (à l'exception des cancers de la peau non mélanomateux correctement traités, du carcinome canalaire in situ, du cancer superficiel de la vessie, du cancer de la prostate ou du cancer du col de l'utérus in situ) sont exclus, sauf en rémission complète deux ans avant l'entrée à l'étude et sans traitement supplémentaire. est requis ou devrait être requis pendant la participation à l’étude.
2. Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune connue, ou des antécédents d'un syndrome nécessitant des corticostéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolu ou de troubles thyroïdiens auto-immuns sous supplémentation stable en hormones thyroïdiennes.

3. Trouble médical grave et incontrôlé qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le protocole thérapeutique ou dont le contrôle pourrait être compromis par les complications de ce traitement. Ces critères comprennent, sans s'y limiter, les éléments suivants :

   1. Hyper-réactivité incontrôlée des voies respiratoires.
   2. Diabète sucré de type 1. Les patients diabétiques de type 2 sont autorisés s'ils sont sous contrôle glycémique stable selon l'évaluation de l'enquêteur.
   3. Maladie pulmonaire incontrôlée et cliniquement significative.
   4. Nécessité d'un supplément d'oxygène pour maintenir la SpO2 > 93 %.
   5. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique selon l'évaluation de l'investigateur ou fraction d'éjection cardiaque documentée < 45 %.
   6. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) de ≥ 470 millisecondes.
   7. Antécédents d'angor instable ou d'infarctus du myocarde dans les six mois suivant l'administration du C1D1.
   8. Arythmie cardiaque instable.
   9. Antécédents d'arythmie ventriculaire nécessitant un traitement médical.
   10. Hypertension non contrôlée : les patients présentant des lectures prolongées de pression artérielle systolique supérieures à 150 mmHg ou de pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg doivent avoir une documentation du médecin traitant indiquant que le résultat n'est pas compatible avec une hypertension non contrôlée.
   11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie cérébrale dans l'année suivant l'administration du C1D1.
   12. Trouble épileptique mal contrôlé.
   13. diverticulite active dans l'année précédant l'administration du C1D1.
4. Le patient nécessite une anticoagulation systémique active au moment de l'injection IT ou de la biopsie, ou en cas de diathèse hémorragique importante en raison du risque d'hématome au site d'injection. Les patients sous agents anticoagulants doivent consulter le promoteur avant l'inscription.
5. Risque de catastrophe vasculaire.
6. Traitement avec des agents antiviraux, antibactériens ou antifongiques systémiques pour une infection aiguë dans les ≤ 7 jours suivant l'administration du C1D1.

7. Diagnostic d'immunodéficience primaire VIH1/2 avec l'une des conditions suivantes :

   1. Nombre de lymphocytes T CD4+ ≤ 350 cellules/ul.
   2. A reçu un traitement antirétroviral actif dans les 4 semaines suivant le C1D1.
   3. Charge virale VIH > 400 copies/mL.

8. Diagnostic d'hépatite B (avec test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHbs] ou le noyau Ab de l'hépatite B) ou infection par le virus de l'hépatite C (VHC) (avec test positif pour les anticorps anti-VHC et/ou l'acide ribonucléique [ARN] du VHC dans le sérum) dans l’une des conditions suivantes :

   1. Maladie active de l'hépatite B ou de l'hépatite C et a reçu un traitement antirétroviral dans les 4 semaines.
   2. L'ADN sanguin de l'hépatite B ou l'ARN du VHC sont détectables.
9. Allogreffe d'organe antérieure ou transplantation hématopoïétique allogénique.
10. Métastases actives du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales identifiées lors du dépistage peuvent être à nouveau dépistés après avoir été traités de manière appropriée. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées doivent être neurologiquement stables pendant 28 jours après la fin du traitement et avant l'inscription et suivre un régime stable de dosage de stéroïdes (prednisone < 10 mg par jour ou l'équivalent) pendant 14 jours avant l'administration du C1D1.
11. Infection active par le SRAS-CoV-2, y compris les antécédents de tests positifs au SRAS-CoV-2 sans documentation ultérieure des résultats de tests négatifs, les patients dont les résultats sont en attente mais pas encore connus, ou les patients avec une suspicion d'infection active sur la base des caractéristiques cliniques.
12. A reçu des médicaments immunosuppresseurs, notamment CellCept, le méthotrexate, l'infliximab, l'anakinra, le tocilizumab, la cyclosporine ou des corticostéroïdes (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), dans les 28 jours suivant l'administration du C1D1.

13. Traitement avec l'un des éléments suivants :

    1. Traitement anticancéreux systémique dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude sur C1D1.
    2. Immunothérapie ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude sur C1D1.
    3. Radiothérapie <28 jours et radiothérapie palliative ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude sur C1D1.
    4. Chirurgie majeure (hors mise en place d'un accès vasculaire) ≤ 28 jours après la première dose du médicament à l'étude sur C1D1.

14. Femme en âge de procréer (FOCBP) qui est enceinte ou qui allaite, prévoit de devenir enceinte dans les 120 jours suivant la dernière administration du médicament à l'étude ou refuse d'utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant le traitement à l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose. de l’administration du médicament à l’étude.

    Remarque : Les femmes souffrant d'aménorrhée depuis < 2 ans et qui ne sont pas chirurgicalement stériles, c'est-à-dire ayant subi une ligature des trompes, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète, ne seront considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif si elles ont une valeur documentée d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la gamme postménopausique.

15. Patient de sexe masculin qui envisage de concevoir un enfant ou de donner du sperme dans les 120 jours ou 5 demi-vies du CLN-617, selon la dernière éventualité, après la dernière administration du médicament à l'étude, ou qui a un partenaire FOCBP et refuse d'utiliser une méthode acceptable. pour prévenir une grossesse pendant le traitement à l'étude et pendant 120 jours ou 5 demi-vies du CLN-617, selon la dernière éventualité, après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude.