CLN-617 alleen en in combinatie met Pembrolizumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. De patiënt moet eerder een standaardtherapie hebben gekregen of er een contra-indicatie voor hebben gehad die een algemeen overlevingsvoordeel oplevert.
3. Deel 1 Dosisescalatiecohorten: Histologisch of cytologisch bevestigde, gevorderde, ongeneeslijke of metastatische niet-neurologische solide tumor met toegankelijke injecteerbare laesies.
4. Deel 2 Dosisoptimalisatie: Histologisch of cytologisch bevestigde geselecteerde geavanceerde, ongeneeslijke of metastatische kankertypes met toegankelijke injecteerbare laesies.

5. Deel 3 Dosisuitbreidingen:

   1. Cohort 1: Histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch of lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar melanoom met toegankelijke injecteerbare laesies.
   2. Cohort 2: Histologisch of cytologisch bevestigde metastatische of lokaal gevorderde, niet-reseceerbare HNSCC met toegankelijke injecteerbare laesies.
6. Patiënten moeten 2 of meer meetbare laesies hebben voor Deel 1, of een of meer meetbare laesies voor Deel 2 en Deel 3 die voldoen aan RECIST v1.1. Ook moeten patiënten tumoren hebben die palpabel kunnen zijn, gevisualiseerd kunnen worden op echografie zonder bloedvaten te omhullen, en die vatbaar zijn voor directe injectie.
7. Patiënten die op basis van het tumortype en de eerder beschikbare therapie geschikt worden geacht voor behandeling met pembrolizumab, naar het oordeel van de onderzoeker.
8. Prestatiestatus van 0 of 1 op basis van de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Geschatte levensverwachting minimaal 12 weken of langer.
10. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere onderzoekstherapie zouden moeten zijn verdwenen tot graad 1 of lager volgens de criteria van NCI CTCAE v5.0, behalve alopecia. Patiënten met chronische maar stabiele graad 2-toxiciteiten kunnen zich inschrijven na overeenstemming tussen de onderzoeker en de sponsor.

11. Een adequate lever- en nierfunctie en hematologische parameters hebben binnen een normaal bereik zoals gedefinieerd door:

    1. Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN. Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert, bij wie het totale bilirubine minder dan 3,0 mg/dl moet zijn en het geconjugeerde bilirubine minder dan 0,5 mg/dl.
    2. ASAT en ALAT ≤ 2,5x ULN of ≤ 5x ULN voor patiënten met levermetastasen.
    3. Geschatte creatinineklaring (CrCL) ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
    4. Hemoglobine ≥ 8 g/dl zonder bloedtransfusies gedurende ten minste twee weken vóór toediening van C1D1.
    5. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/mm3 zonder ondersteuning van groeifactoren (bijv. drie dagen voor filgrastim, 14 dagen voor pegfilgrastim).
    6. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3.
12. Patiënten in dosisescalatie (deel 1) moeten ermee instemmen om een ​​nieuwe biopsie te verstrekken bij aanvang, en biopsieën tijdens de behandeling van zowel geïnjecteerde als niet-geïnjecteerde tumoren, aan het einde van cyclus 1 (verplicht) en aan het einde van cyclus 3 (sterk aanbevolen) . Patiënten die zich bezighouden met dosisoptimalisatie (deel 2) en dosisuitbreiding (deel 3) moeten akkoord gaan met het verstrekken van een nieuwe biopsie bij aanvang, en een biopsie tijdens de behandeling van zowel geïnjecteerde als niet-geïnjecteerde tumoren aan het einde van cyclus 2. Als een biopsie niet kan worden uitgevoerd uitgevoerd met een naar het oordeel van de onderzoeker aanvaardbaar klinisch risico, moet contact worden opgenomen met de medische monitor van de sponsor om de inschrijving goed te keuren.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met gelijktijdige tweede maligniteiten (behalve adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkankers, ductaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, prostaatkanker of in situ baarmoederhalskanker) worden uitgesloten, tenzij ze twee jaar vóór aanvang van de studie in volledige remissie verkeren en geen aanvullende therapie krijgen. vereist is of naar verwachting vereist zal zijn tijdens de deelname aan het onderzoek.
2. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een bekende auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden of immunosuppressieve medicatie nodig zijn, behalve patiënten met vitiligo, opgeloste astma/atopie bij kinderen, of auto-immuunschildklieraandoeningen die stabiele schildklierhormoonsuppletie krijgen.

3. Een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te ontvangen zou aantasten of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze therapie. Deze criteria omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:

   1. Ongecontroleerde hyperreactiviteit van de luchtwegen.
   2. Type 1-diabetes mellitus. Patiënten met type 2-diabetes mellitus zijn toegestaan ​​als ze volgens de beoordeling van de onderzoeker onder stabiele glykemische controle staan.
   3. Ongecontroleerde, klinisch significante longziekte.
   4. Vereiste aan aanvullende zuurstof om SpO2 > 93% te behouden.
   5. Symptomatisch congestief hartfalen volgens beoordeling van de onderzoeker of gedocumenteerde cardiale ejectiefractie < 45%.
   6. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) van ≥ 470 milliseconden.
   7. Voorgeschiedenis van instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen zes maanden na toediening van C1D1.
   8. Onstabiele hartritmestoornissen.
   9. Geschiedenis van ventriculaire aritmie waarvoor medische behandeling vereist is.
   10. Ongecontroleerde hypertensie: patiënten met aanhoudende systolische bloeddrukwaarden van meer dan 150 mmHg of een diastolische bloeddruk van meer dan 100 mmHg moeten door de behandelende arts documentatie krijgen waaruit blijkt dat de bevinding niet consistent is met ongecontroleerde hypertensie.
   11. Voorgeschiedenis van een beroerte of hersenbloeding binnen één jaar na toediening van C1D1.
   12. Slecht gecontroleerde epilepsiestoornis.
   13. Actieve diverticulitis binnen één jaar vóór toediening van C1D1.
4. De patiënt heeft actieve systemische antistolling nodig op het moment van IT-injectie of biopsie, of bij aanzienlijke bloedingsdiathese vanwege het risico op hematoom op de injectieplaats. Patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken, moeten voorafgaand aan inschrijving overleg hebben met de sponsor.
5. Risico op vasculaire catastrofe.
6. Behandeling met systemische antivirale, antibacteriële of antischimmelmiddelen voor acute infectie binnen ≤ 7 dagen na toediening van C1D1.

7. Gediagnosticeerd met HIV1/2 primaire immuundeficiëntieziekte met een van de volgende aandoeningen:

   1. Aantal CD4+ T-cellen ≤ 350 cellen/uL.
   2. Actieve antiretrovirale therapie ontvangen binnen 4 weken na C1D1.
   3. HIV-virale lading > 400 kopieën/ml.

8. Gediagnosticeerd met hepatitis B (met positieve tests voor hepatitis B oppervlakteantigeen [HbsAg] of hepatitis B core Ab) of hepatitis C-virus (HCV) infectie (met positieve tests voor HCV-antilichaam en/of HCV-ribonucleïnezuur [RNA] in serum) onder een van de volgende omstandigheden:

   1. Actieve ziekte voor hepatitis B of hepatitis C en binnen 4 weken antiretrovirale therapie gekregen.
   2. Bloedhepatitis B-DNA of HCV-RNA zijn detecteerbaar.
9. Voorafgaande orgaanallograft of allogene hematopoietische transplantatie.
10. Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten bij wie tijdens de screening hersenmetastasen zijn vastgesteld, kunnen opnieuw worden gescreend nadat zij op de juiste wijze zijn behandeld. Patiënten met behandelde hersenmetastasen moeten neurologisch stabiel zijn gedurende 28 dagen na voltooiing van de behandeling en voorafgaand aan deelname aan de behandeling en op een stabiel regime van steroïdendosering (prednison < 10 mg per dag of het equivalent) gedurende 14 dagen voorafgaand aan de toediening van C1D1.
11. Actieve SARS-CoV-2-infectie, inclusief de geschiedenis van positieve SARS-CoV-2-tests zonder daaropvolgende documentatie van negatieve testresultaten, patiënten met resultaten die nog niet bekend zijn, of patiënten met een vermoedelijke actieve infectie op basis van klinische kenmerken.
12. Heeft immunosuppressieve medicatie gekregen, waaronder maar niet beperkt tot CellCept, methotrexaat, infliximab, anakinra, tocilizumab, cyclosporine of corticosteroïden (≥10 mg/dag prednison of equivalent), binnen 28 dagen na toediening van C1D1.

13. Behandeling met een van de volgende:

    1. Systemische behandeling tegen kanker binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.
    2. Immunotherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.
    3. Radiotherapie < 28 dagen en palliatieve bestraling ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel op C1D1.
    4. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤ 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.

14. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) die zwanger zijn of borstvoeding geven, van plan zijn zwanger te worden binnen 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of weigeren een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen.

    Opmerking: Vrouwen met amenorroe gedurende < 2 jaar en die niet chirurgisch steriel zijn, d.w.z. afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie, worden alleen beschouwd als niet in staat tot voortplanting als ze een gedocumenteerde waarde van het follikelstimulerend hormoon (FSH) hebben. het postmenopauzale bereik.

15. Mannelijke patiënt die van plan is een kind te verwekken of sperma te doneren binnen 120 dagen of 5 halfwaardetijden van CLN-617, afhankelijk van wat later komt, na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die een partner heeft die een FOCBP is, en weigert een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 120 dagen of 5 halfwaardetijden van CLN-617, afhankelijk van wat later komt, na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.