CLN-617 solo y en combinación con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. El paciente debería haber recibido previamente o haber tenido una contraindicación para la terapia estándar que confiera un beneficio de supervivencia general.
3. Parte 1 Cohortes de aumento de dosis: Tumor sólido no neurológico avanzado incurable o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente con lesiones inyectables accesibles.
4. Parte 2 Optimización de la dosis: tipos de cáncer avanzados, incurables o metastásicos seleccionados, confirmados histológicamente o citológicamente, con lesiones inyectables accesibles.

5. Parte 3 Ampliaciones de dosis:

   1. Cohorte 1: melanoma irresecable metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente o citológicamente con lesiones inyectables accesibles.
   2. Cohorte 2: HNSCC irresecable, metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente o citológicamente con lesiones inyectables accesibles.
6. Los pacientes deben tener 2 o más lesiones medibles para la Parte 1, o una o más lesiones medibles para la Parte 2 y la Parte 3 que cumplan con RECIST v1.1. Además, los pacientes deben tener tumores que puedan ser palpables, visualizados por ultrasonido sin estar recubiertos de vasos sanguíneos y susceptibles de inyección directa.
7. Pacientes considerados apropiados para el tratamiento con pembrolizumab según el tipo de tumor y la terapia previa disponible, según el criterio del investigador.
8. Estado funcional de 0 o 1 según la escala de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
9. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas o más.
10. Las toxicidades relacionadas con la terapia del estudio anterior deberían haberse resuelto a Grado 1 o menos según los criterios del NCI CTCAE v5.0, excepto la alopecia. Se puede permitir la inscripción de pacientes con toxicidades crónicas pero estables de Grado 2 después de un acuerdo entre el investigador y el patrocinador.

11. Tener una función hepática y renal adecuada y parámetros hematológicos dentro de un rango normal definido por:

    1. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN. Esto no se aplica a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, para quienes la bilirrubina total debe ser inferior a 3,0 mg/dL con una bilirrubina conjugada inferior a 0,5 mg/dL.
    2. AST y ALT ≤ 2,5x LSN o ≤ 5x LSN para pacientes con metástasis hepáticas.
    3. Aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) ≥ 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
    4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL sin transfusiones de sangre durante al menos dos semanas antes de la dosificación de C1D1.
    5. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3 sin soporte de factor de crecimiento (p. ej., tres días para filgrastim, 14 días para pegfilgrastim).
    6. Recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3.
12. Los pacientes en aumento de dosis (Parte 1) deben aceptar proporcionar una biopsia nueva al inicio del tratamiento y biopsias durante el tratamiento de tumores inyectados y no inyectados, al final del Ciclo 1 (obligatorio) y al final del Ciclo 3 (muy recomendable). . Los pacientes en optimización de dosis (Parte 2) y expansión de dosis (Parte 3) deben aceptar proporcionar una biopsia nueva al inicio del tratamiento y una biopsia durante el tratamiento de los tumores inyectados y no inyectados al final del Ciclo 2. Si no se puede realizar una biopsia realizado con riesgo clínico aceptable a juicio del Investigador, se debe contactar al monitor médico del Patrocinador para aprobar la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con segundas neoplasias malignas concomitantes (excepto cánceres de piel no melanomatosos tratados adecuadamente, carcinoma ductal in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata o cáncer de cuello uterino in situ) están excluidos a menos que estén en remisión completa dos años antes del ingreso al estudio y sin terapia adicional. se requiere o se anticipa que se requerirá durante la participación en el estudio.
2. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida, o antecedentes de un síndrome que requiera corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto pacientes con vitiligo, asma/atopia infantil resuelta o trastornos autoinmunes de la tiroides que reciben suplementos estables de hormona tiroidea.

3. Un trastorno médico grave no controlado que afectaría la capacidad del paciente para recibir la terapia de protocolo o cuyo control puede verse comprometido por las complicaciones de esta terapia. Estos criterios incluyen, entre otros, los siguientes:

   1. Hiperreactividad incontrolada de las vías respiratorias.
   2. Diabetes mellitus tipo 1. Se permiten pacientes con diabetes mellitus tipo 2 si están bajo control glucémico estable según la evaluación del investigador.
   3. Enfermedad pulmonar no controlada y clínicamente significativa.
   4. Requerimiento de oxígeno suplementario para mantener SpO2 > 93%.
   5. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la evaluación del investigador o fracción de eyección cardíaca documentada <45%.
   6. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥ 470 milisegundos.
   7. Antecedentes de angina inestable o infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores a la administración de C1D1.
   8. Arritmia cardíaca inestable.
   9. Historia de arritmia ventricular que requiera tratamiento médico.
   10. Hipertensión no controlada: los pacientes con lecturas sostenidas de presión arterial sistólica superiores a 150 mmHg o presión arterial diastólica superior a 100 mmHg deben tener documentación del médico tratante de que el hallazgo no es consistente con hipertensión no controlada.
   11. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral dentro del año posterior a la administración de C1D1.
   12. Trastorno convulsivo mal controlado.
   13. Diverticulitis activa dentro del año anterior a la dosificación de C1D1.
4. El paciente requiere anticoagulación sistémica activa en el momento de la inyección IT o la biopsia, o con diátesis hemorrágica importante debido al riesgo de hematoma en el lugar de la inyección. Los pacientes que toman agentes anticoagulantes deben consultar con el patrocinador antes de la inscripción.
5. Riesgo de catástrofe vascular.
6. Tratamiento con agentes antivirales, antibacterianos o antifúngicos sistémicos para la infección aguda dentro de ≤ 7 días después de la dosificación de C1D1.

7. Diagnosticado con enfermedad de inmunodeficiencia primaria VIH1/2 con cualquiera de las siguientes condiciones:

   1. Recuento de células T CD4+ ≤ 350 células/uL.
   2. Recibió terapia antirretroviral activa dentro de las 4 semanas posteriores a C1D1.
   3. Carga viral del VIH > 400 copias/mL.

8. Diagnosticado con hepatitis B (con pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o Ab central de la hepatitis B) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (con pruebas positivas para los anticuerpos del VHC y/o ácido ribonucleico [ARN] del VHC en suero) bajo cualquiera de las siguientes condiciones:

   1. Enfermedad activa por hepatitis B o hepatitis C y recibió terapia antirretroviral dentro de las 4 semanas.
   2. Se pueden detectar ADN de la hepatitis B o ARN del VHC en sangre.
9. Aloinjerto de órgano previo o trasplante hematopoyético alogénico.
10. Metástasis activas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales identificadas en la selección pueden volver a ser evaluados después de haber recibido el tratamiento adecuado. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben estar neurológicamente estables durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento y antes de la inscripción y con un régimen estable de dosificación de esteroides (prednisona <10 mg al día o su equivalente) durante 14 días antes de la dosificación de C1D1.
11. Infección activa por SARS-CoV-2, incluido el historial de pruebas positivas de SARS-CoV-2 sin documentación posterior de resultados negativos de las pruebas, pacientes con resultados pendientes pero aún no conocidos, o pacientes con sospecha de infección activa según sus características clínicas.
12. Ha recibido medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, CellCept, metotrexato, infliximab, anakinra, tocilizumab, ciclosporina o corticosteroides (≥10 mg/día de prednisona o equivalente), dentro de los 28 días posteriores a la administración de C1D1.

13. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

    1. Tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.
    2. Inmunoterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.
    3. Radioterapia <28 días y radiación paliativa ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco en estudio en C1D1.
    4. Cirugía mayor (excluida la colocación de acceso vascular) ≤ 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio en C1D1.

14. Mujer en edad fértil (FOCBP) que está embarazada o amamantando, planea quedar embarazada dentro de los 120 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio o se niega a utilizar un método aceptable para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis. de la administración del fármaco del estudio.

    Nota: Las mujeres con amenorrea durante < 2 años y que no son quirúrgicamente estériles, es decir, ligadura de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía completa, solo se considerarán sin potencial reproductivo si tienen un valor documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico.

15. Paciente masculino que planea tener un hijo o donar esperma dentro de los 120 días o 5 vidas medias de CLN-617, lo que ocurra después, desde la última administración del fármaco del estudio, o que tiene una pareja que es FOCBP y se niega a utilizar un método aceptable. para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante 120 días o 5 vidas medias de CLN-617, lo que ocurra más tarde, después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio.