Farmakokineettinen samankaltaisuustutkimus terveillä miehillä, joilla arvioitiin LY06006:n farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa, turvallisuutta ja immunogeenisyyttä verrattuna US-Proliaan ja EU-Proliaan kerta-annoksena ihonalaisella injektiolla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Terveet 28–65-vuotiaat miehet, molemmat mukaan lukien;
2. painoindeksi (BMI) 18 - < 30 kg/m2 ja ruumiinpaino 60 - 90 kg (molemmat mukaan lukien);
3. Tutkittavien on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen minkään arvioinnin suorittamista, ja heidän on ymmärrettävä tutkimus ja oltava halukkaita seuraamaan ja suorittamaan kaikki testimenettelyt.
4. Kliinisesti hyväksyttävät fyysiset tutkimukset ja laboratoriotutkimukset (veren hematologia, veren kemia, koagulaatio, virtsan analyysi) eikä historiaa tai näyttöä mistään kliinisesti merkittävästä lääketieteellisestä häiriöstä, joka vaarantaisi koehenkilön turvallisuuden tai häiritsisi tutkimusten arviointeja tai toimenpiteitä;
5. Saatavilla pitkäaikaisiin kliinisiin arviointeihin (36 viikkoa annoksen jälkeen) PK/PD ja immunogeenisyysarviointia varten;
6. Hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden ja heidän naispuolisten kumppanien on käytettävä kahta ehkäisymenetelmää (joista yksi on erittäin tehokas menetelmä† ja toisen on oltava estemenetelmä‡) tai pidättäydyttävä seksistä naispuolisen kumppanin kanssa (hyväksyttävä vain, jos se on koehenkilön tavanomainen ehkäisy/elintapavalinta) alkaen päivästä -1 ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan EoS-käynnin päättymisen jälkeen. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä estämään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.

Erittäin tehokkaita ehkäisymuotoja ovat (eli alle 1 % epäonnistumisprosentti vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein):

• hormonaalinen ehkäisy eli suun kautta otettavat, injektoitavat tai implantoitavat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet naiskumppanille (Huomautus: Kaikilla suun kautta otetuilla ehkäisymenetelmillä ei ole alhainen epäonnistumisprosentti).
• hormonaalinen tai ei-hormonaalinen kohdunsisäinen laite (IUD), vakiintunut IUD (silmukka) tai kohdunsisäinen järjestelmä naispuoliselle kumppanille.
• koehenkilölle on tehty tehokas kirurginen sterilointi ennen tutkimukseen tuloaan.
• potilaan naispuoliselle kumppanille on tehty tehokas kirurginen sterilointi ennen kliiniseen tutkimukseen tuloa ja hän on tutkittavan ainoa seksikumppani tutkimuksen aikana.

Hyväksyttävät kirurgisen steriloinnin menetelmät ovat:

• Kirurginen molemminpuolinen munanpoisto naiskumppanille (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään 6 viikkoa ennen SCR-käyntiä.
• Kohdunpoisto naiskumppanille vähintään 6 viikkoa ennen SCR-käyntiä.
• Naispuolisen kumppanin molemminpuolinen munanjohdinsidonta vähintään 6 viikkoa ennen SCR-käyntiä.

Ehkäisymenetelmät:

• Kondomi ilman siittiöitä tappavaa vaahtoa / geeliä / kalvoa / voidetta / peräpuikkoa tai rasvaa tai öljyä sisältävää liukastusainetta.
• Okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto / geeli / kalvo / emulsiovoide / peräpuikko naiskumppanille.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet denosumabille (Prolia, Xgeva tai biologisesti samanlainen denosumabi);
2. muiden monoklonaalisten vasta-aineiden tai fuusioproteiinien käyttö 3 kuukauden tai 5 puoliintumisajan (mikä tahansa pitempi) aikana ennen IMP:n antopäivää;
3. Koehenkilöt, jotka noudattavat erityisruokavaliota tai joiden paino on pudonnut merkittävästi laihdutusdieetistä (esim. 5 kg 1 kuukauden sisällä) ennen SCR-käyntiä tai ei ole halukas säilyttämään saman painon tutkimuksen ajan;
4. ≥ 500 ml:n verta luovuttaminen tai menetys 8 viikon sisällä ennen annostelua tai kauemmin, jos paikalliset määräykset niin vaativat. plasman luovutus 28 päivän sisällä ennen annostelua;
5. Sairaudet ja tilat, jotka vaikuttavat luun aineenvaihduntaan, esim. osteoporoosi, hypo/hyper-lisäkilpirauhasen vajaatoiminta (pois lukien yksittäiset parathormonin poikkeamat, jotka on arvioitu ei-kliinisesti merkittäviksi); hypo-/hypertyreoosi, Cushingin oireyhtymä, imeytymishäiriösyndrooma, nivelreuma, psoriaattinen niveltulehdus, osteomalasia, luunmurtumat 6 kuukauden sisällä tai mitkä tahansa denosumabihoidon vasta-aiheet;
6. D-vitamiinin puutos (seerumin 25-hydroksi-D-vitamiini < 20 ng/ml). D-vitamiinin puutteesta kärsiville henkilöille sallitaan yksi suullinen täydennysyritys uudelleenarvioinnilla ennen satunnaistamista (katso kohta 5.5);
7. Potilaat, joiden systolinen verenpaine (SBP) ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 90 mmHg ja/tai pulssi < 50 tai > 90 lyöntiä minuutissa (kolmen rinnakkaisen mittauksen keskiarvo). Koehenkilöt, joiden syke on välillä 45-50 lyöntiä minuutissa (mukaan lukien), voidaan ottaa mukaan, jos heillä on normaali kilpirauhasen toiminta, heillä ei ole bradykardiaan liittyviä kliinisiä oireita eikä ilmeisiä merkkejä muista bradykardiaa aiheuttavista sairauksista (esim. sydän- ja verisuonitauti);
8. Potilaat, joilla on epänormaali EKG (QTcF > 450 ms, iskemian merkkejä, sinustakykardiaa [syke, HR > 90] tai sinusbradykardiaa [HR < 50], kammiojohtamisviivettä [QRS > 120 ms] tai muita), jotka tuomion mukaan tutkijan tai minkä tahansa osatutkijan kanssa, voivat olla kliinisesti merkityksellisiä. Koehenkilöt, joiden syke on 45–50 lyöntiä minuutissa (mukaan lukien), voidaan ottaa mukaan, jos heillä on normaali kilpirauhasen toiminta, heillä ei ole bradykardiaan liittyviä kliinisiä oireita eikä ilmeisiä merkkejä muista bradykardiaa aiheuttavista sairauksista (esim. sydän- ja verisuonitauti). Mahdolliset bradykardiaan johtavat sydän- ja verisuonitaudit tulee sulkea pois lisätutkimuksilla tutkijan harkinnan mukaan;
9. Kaikki kliinisesti merkitykselliset laboratoriolöydökset, jotka tutkijan mielestä estäisivät osallistumisen tutkimukseen; koehenkilöt, joiden kreatiniini ylittää normaalin ylärajan (ULN) tai maksaentsyymit (alaniiniaminotransferaasi [ALT], aspartaattiaminotransferaasi [AST]) ovat 1,5 kertaa ULN yläpuolella, suljetaan pois;
10. Tutkittavalla on jokin psykiatrinen häiriö, joka voi estää tutkittavaa suorittamasta tutkimusta tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa;
11. Potilaat, joilla on tai on ollut kliinisesti merkittäviä (tai "vakavia") ihoinfektioita tai ihosairauksia;
12. Potilaalla on ollut anemiaa tai koagulopatiaa tai esiintynyt niitä;
13. Merkittävät muutokset fyysisessä aktiivisuudessa 6 kuukauden aikana ennen IMP:n antamista tai jatkuvaa intensiivistä fyysistä harjoittelua;
14. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -pinta-antigeenille (HbsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aineille (anti-HBc), jotka viittaavat aktiiviseen hepatiittiin, valinnaisesti hepatiitti B -pinnan vasta-aineelle (anti-HBS), hepatiitti A -viruksen vasta-aineille (immunoglobuliini M [IgM]) , hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineet ja/tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tyypin 1 ja/tai tyypin 2 vasta-aineet SCR-käynnillä;
15. Minkä tahansa reseptilääkkeen tai reseptivapaan (OTC) lääkkeen käyttö 2 viikon aikana (tai alle 5 kertaa kyseisen lääkkeen puoliintumisaika, sen mukaan kumpi on pidempi), mukaan lukien yrttilisät tai reseptilääkkeet/reseptittömät marihuanajohdannaiset ennen tutkimuslääkkeen antopäivää (pois lukien paikallinen käyttö, jolla ei ole tarkoitus olla systeemistä vaikutusta, ja parasetamolin satunnainen käyttö enintään 2 g päivässä), mikä voi tutkijan tai osatutkijoiden harkinnan mukaan vaikuttaa tähän osallistumiseen. kliininen tutkimus. Vitamiineja, kivennäisaineita ja ravintolisät voidaan ottaa tutkijan harkinnan mukaan;
16. Kaikkien luun aineenvaihduntaan mahdollisesti vaikuttavien lääkkeiden aikaisempi käyttö 12 kuukauden sisällä IMP:n antamisesta ja tutkimuksen ajan. Tähän sisältyvät lääkkeet, kuten, mutta niihin rajoittumatta: bisfosfonaatit, fluoridi tai selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit, kuten ralaksofeeni, kalsitoniini, strontium, lisäkilpirauhashormoni tai johdannaiset, D-vitamiinilisä [> 1000 IU/vrk], paitsi mahdollinen vitamiini D täydennys SCR:n jälkeen, glukokortikosteroidit, anaboliset steroidit, kalsitrioli, diureetit. Antiangiogeenisten lääkkeiden nykyinen käyttö;
17. joka on saanut tai on saanut mitä tahansa tutkimuslääkettä (tai käyttää parhaillaan tutkimuslaitetta) 60 päivän sisällä ennen IMP:n saamista tai vähintään 10 kertaa vastaavaa eliminaation puoliintumisaikaa (kumpi ajanjakso on pidempi) ja tutkimuksen keston ajan;
18. Miehet, joiden kumppanit ovat raskaana tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana vähintään kuukauden ajan tutkimuksen päättymisestä;
19. aikomus luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana vähintään 1 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisestä;
20. Ei halua tai pysty rajoittamaan alkoholin käyttöä koko tutkimuksen ajan. Alkoholi on kielletty 24 tuntia ennen jokaista käyntiä kliinisessä tilassa ja koko sulkuajan. Alkoholi on myös rajoitettu enintään 168 grammaan puhdasta alkoholia viikossa (10 g puhdasta alkoholia = 250 ml olutta [5 %] tai 35 ml väkevää alkoholia [35 %] tai 100 ml viiniä [12 %]) avohoidon aikana. ajanjakso.;
21. Positiivinen virtsan seulonta alkoholille ja/tai huumeille, joilla on suuri väärinkäytön mahdollisuus SCR:ssä tai päivänä -1;
22. Mikä tahansa muu ehto, joka saattaa heikentää mahdollisuuksia saada protokollan edellyttämiä tietoja tai jotka voivat vaarantaa kyvyn antaa todella tietoon perustuva suostumus ja/tai noudattaa tutkimusmenettelyjä;
23. Leuan osteonekroosi (ONJ) ​​tai ONJ:n riskitekijät, kuten invasiiviset hammaslääketieteelliset toimenpiteet (esim. hampaan poisto, hammasimplantit, suukirurgia viimeisen 6 kuukauden aikana) tai suunnitellut invasiiviset hammaslääkäritoimenpiteet tutkimuksen aikana; huono suuhygienia, parodontaali ja/tai olemassa oleva hammassairaus;
24. Potilas, jonka tiedetään olevan yliherkkä denosumabille tai jollekin monoklonaaliselle/tai polyklonaaliselle vasta-aineelle tai joka on aiemmin saanut denosumabihoitoa tai jollekin IMP:n apuaineelle;
25. Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi proteiinipohjaisille hoidoille tai lisälääkkeen aineosille (mukaan lukien apuaineille) (D-vitamiini, jos täydennystä annetaan) tai joilla on aiemmin ollut jokin merkittävä lääkeaineallergia (esim. anafylaksia, maksatoksisuus, immuunivälitteinen trombosytopenia tai anemia), mukaan lukien lateksi;
26. Korjattu seerumin kalsiumarvo < Normaalin alaraja (LLN) tai > ULN SCR:ssä;
27. Henkilöt, joilla on aiemmin ollut tuberkuloosi tai joilla on diagnosoitu aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi haastattelun tai gamma-interferonin vapautumismäärityksen perusteella;
28. Rokotukset on suoritettava 6 viikkoa ennen annosta, jos tarvitaan useita rokotuksia eikä muita rokotuksia anneta ennen EoS:ää. COVID-19-rokotteita ei tule tehdä vähintään 3 viikkoa ennen SCR:ää ja 3 viikkoa annostuksen jälkeen. COVID-19-rokotuksia ei tule tehdä tai suunnitella 2 päivää ennen ambulatorisia käyntiä tai samana päivänä kuin ambulatoriset käynnit;
29. Osallistujat, jotka polttavat yli 10 savuketta päivässä tai kuluttavat vastaavia nikotiinin korvikkeita, mukaan lukien sähkösavukkeet, tai kyvyttömyys pidättäytyä tupakoinnista talon sisällä;
30. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai tutkimustuloksiin;
31. Koehenkilöllä on positiivinen SARS-CoV-2-testitulos RT-PCR-testissä ennen satunnaistamista;
32. Potilaalla on COVID-19:n kanssa samankaltaisia ​​kliinisiä merkkejä ja oireita, kuten kuumetta, kuivaa yskää, hengenahdistusta, kurkkukipua, väsymystä tai asianmukaisella laboratoriotestillä vahvistettu infektio viimeisten 30 päivän aikana ennen SCR:ää tai saapuessa;
33. Kohde, jolla oli vaikea COVID-19-tauti (eli sairaalahoito, kehonulkoinen kalvohapetus (ECMO) ja/tai mekaaninen ventilaatio);
34. Haavoittuvat kohteet (eli henkilöt, jotka ovat hallinnollisen tai laillisen valvonnan alaisia ​​tai pidätetyt henkilöt);
35. Tutkittavat, jotka ovat sponsorin, kliinisen tutkimusorganisaation (CRO) työntekijöitä tai jotka ovat tutkija tai alitutkija, tutkimusassistentti, apteekkihenkilökunta, tutkimuskoordinaattori, muu toimipisteen henkilökunta tai heidän sukulaisensa, jotka ovat suoraan mukana kliinisen tutkimuksen suorittamisessa;
36. Aiheet, jotka eivät osaa lukea, puhua ja ymmärtää saksan kieltä.