Un estudio de similitud farmacocinética en varones sanos para evaluar la farmacocinética, farmacodinamia, seguridad e inmunogenicidad de LY06006 frente a US-Prolia y EU-Prolia mediante inyección subcutánea de dosis única

Criterios de inclusión:

1. Hombres sanos de 28 a 65 años, ambos inclusive;
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y < 30 kg/m2 y peso corporal entre 60 y 90 kg (ambos inclusive);
3. Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación y deben comprender el estudio y estar dispuestos a seguir y completar todos los procedimientos de la prueba;
4. Exámenes físicos y pruebas de laboratorio clínicamente aceptables (hematología sanguínea, química sanguínea, coagulación, análisis de orina) y sin antecedentes o evidencia de ningún trastorno médico clínicamente significativo que pueda representar un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir con las evaluaciones o procedimientos del estudio;
5. Disponible para evaluaciones clínicas a largo plazo (36 semanas después de la dosis) para evaluaciones de PK/PD y de inmunogenicidad;
6. Los sujetos y sus parejas femeninas que estén en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos (1 de los cuales es un método altamente efectivo† y 1 debe ser un método de barrera‡) o abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina (aceptable solo si es el método anticonceptivo/elección de estilo de vida habitual del sujeto) a partir del día -1 y durante todo el período de estudio y durante al menos 1 mes después del final de la visita EoS. Los hombres vasectomizados también deben utilizar un condón para evitar la liberación del medicamento a través del líquido seminal.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen (es decir, menos del 1% de tasa de fracaso por año cuando se usan de manera consistente y correcta):

• anticoncepción hormonal, es decir, anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables para la pareja femenina (Nota: no todos los métodos anticonceptivos orales tienen una baja tasa de fracaso).
• dispositivo intrauterino (DIU) hormonal o no hormonal, DIU establecido (asa) o sistema intrauterino para la pareja femenina.
• el sujeto se ha sometido a una esterilización quirúrgica efectiva antes de ingresar al estudio.
• la pareja femenina del sujeto se ha sometido a una esterilización quirúrgica efectiva antes de que el sujeto ingrese al ensayo clínico y ella es la única pareja sexual del sujeto durante el estudio.

Los métodos aceptables de esterilización quirúrgica son:

• Ooforectomía quirúrgica bilateral para la pareja femenina (con o sin histerectomía) al menos 6 semanas antes de la visita SCR.
• Histerectomía para la pareja femenina al menos 6 semanas antes de la visita SCR.
• Ligadura de trompas bilateral para la pareja femenina al menos 6 semanas antes de la visita SCR.

Métodos anticonceptivos de barrera:

• Condón sin espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida ni lubricante que contenga grasa o aceite.
• Gorro oclusivo (diafragma o cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida para la pareja femenina.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con exposición previa a denosumab (Prolia, Xgeva o denosumab biosimilar);
2. Uso de cualquier otro anticuerpo monoclonal o proteína de fusión dentro de los 3 meses o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la fecha de administración del IMP;
3. Los sujetos que siguen una dieta especial o tienen una pérdida de peso significativa debido a una dieta de reducción de peso (p. ej., más de aprox. 5 kg dentro de 1 mes) antes de la visita SCR o no está dispuesto a mantener el mismo peso durante la duración del estudio;
4. Donación o pérdida de ≥ 500 ml de sangre dentro de las 8 semanas previas a la administración, o más si así lo exige la normativa local. Donación de plasma dentro de los 28 días anteriores a la dosificación;
5. Enfermedades y afecciones que afectan el metabolismo óseo, por ejemplo, osteoporosis, hipo/hiperparatiroidismo (excluyendo desviaciones aisladas de la parathormona evaluadas como no clínicamente significativas); hipo/hipertiroidismo, síndrome de Cushing, síndromes de malabsorción, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteomalacia, fracturas óseas dentro de los 6 meses o cualquier contraindicación para el tratamiento con denosumab;
6. Deficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D sérica <20 ng/ml). Para los sujetos con deficiencia de vitamina D, se permite un único intento de reposición oral con reevaluación antes de la aleatorización (ver Sección 5.5);
7. Sujetos con presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg y/o pulso < 50 o > 90 lpm (media de mediciones por triplicado). Se pueden inscribir sujetos con una frecuencia de pulso entre 45 y 50 lpm (inclusive) siempre que tengan una función tiroidea normal, sin síntomas clínicos asociados con la bradicardia y sin signos aparentes de otras enfermedades que causen bradicardia (p. ej., enfermedad cardiovascular);
8. Sujetos con ECG anormales (QTcF > 450 ms, signos de isquemia, taquicardia sinusal [frecuencia cardíaca, FC > 90] o bradicardia sinusal [FC < 50], retraso de la conducción ventricular [QRS > 120 ms] u otros) que, a juicio del Investigador o de cualquiera de los Subinvestigadores, puede ser clínicamente relevante. Se pueden inscribir sujetos con frecuencia cardíaca entre 45 y 50 lpm (inclusive) siempre que tengan una función tiroidea normal, sin síntomas clínicos asociados con la bradicardia y sin signos aparentes de otras enfermedades que causen bradicardia (p. ej., enfermedad cardiovascular). La posible enfermedad cardiovascular que provoque bradicardia debe excluirse mediante investigaciones adicionales a criterio del investigador;
9. Cualquier hallazgo de laboratorio clínicamente relevante que, en opinión del Investigador, impediría la inclusión en el ensayo; sujetos con creatinina por encima del límite superior normal (LSN) o enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) 1,5 veces por encima del LSN serán excluidos;
10. El sujeto presenta algún trastorno psiquiátrico que pueda impedirle completar el estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio;
11. Sujetos con antecedentes o antecedentes de infecciones o trastornos de la piel clínicamente significativos (o "graves");
12. El sujeto tiene antecedentes o presencia de anemia o coagulopatía;
13. Cambios significativos en la actividad física durante los 6 meses previos a la administración de IMP o niveles constantes de ejercicio físico intenso;
14. Resultados positivos de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), anticuerpos anti-core de la hepatitis B (anti-HBc) indicativos de hepatitis activa, opcionalmente anticuerpos de superficie de la hepatitis B (anti-HBS), anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (inmunoglobulina M [IgM]) , anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y/o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 y/o tipo 2 en la visita SCR;
15. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre (OTC) dentro de las 2 semanas (o menos de 5 veces la vida media de ese medicamento, lo que sea más largo), incluidos suplementos a base de hierbas o derivados de marihuana recetados o no recetados. antes de la fecha de administración del IMP (excluyendo el uso localizado que no pretende tener acción sistémica y el uso ocasional de paracetamol de hasta 2 g por día), que, a juicio del Investigador o Subinvestigadores, puede afectar la participación en este estudio clínico. Se podrán tomar vitaminas, minerales y suplementos nutricionales a criterio del Investigador;
16. Uso previo de cualquier medicamento que pueda afectar el recambio óseo dentro de los 12 meses posteriores a la administración de IMP y durante la duración del estudio. Esto incluye medicamentos tales como, entre otros: bifosfonatos, fluoruro o moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, como ralaxofeno, calcitonina, estroncio, hormona paratiroidea o derivados, suplementos de vitamina D [> 1000 UI/día], excepto la vitamina potencial D reposición después de SCR, glucocorticosteroides, esteroides anabólicos, calcitriol, diuréticos. Uso actual de fármacos antiangiogénicos;
17. Recibir o haber recibido cualquier medicamento en investigación (o está usando actualmente un dispositivo en investigación) dentro de los 60 días anteriores a recibir IMP, o al menos 10 veces la vida media de eliminación respectiva (el período que sea más largo) y durante la duración del estudio;
18. Hombres con parejas que están embarazadas o que planean quedar embarazadas mientras el sujeto está en estudio hasta al menos 1 mes después de finalizar el estudio;
19. Intención de donar esperma durante el estudio hasta al menos 1 mes después de finalizar el estudio;
20. No querer o no poder limitar el consumo de alcohol durante el transcurso del estudio. Está prohibido el consumo de alcohol 24 horas antes de cada visita en la clínica y durante todo el confinamiento. El alcohol también se limita a no más de 168 g de alcohol puro por semana (10 g de alcohol puro = 250 ml de cerveza [5 %] o 35 ml de licor [35 %] o 100 ml de vino [12 %]) durante la estancia ambulatoria. período.;
21. Prueba de orina positiva para alcohol y/o drogas con alto potencial de abuso en el SCR o el Día -1;
22. Cualquier otra condición que pueda reducir la posibilidad de obtener los datos requeridos por el protocolo o que pueda comprometer la capacidad de dar un consentimiento verdaderamente informado y/o cumplir con los procedimientos del estudio;
23. Osteonecrosis de la mandíbula (ONM) o factores de riesgo de ONM, como procedimientos dentales invasivos (p. ej., extracción de dientes, implantes dentales, cirugía oral en los últimos 6 meses) o procedimiento dental invasivo planificado durante el estudio; mala higiene bucal, enfermedad periodontal y/o dental preexistente;
24. Sujeto con hipersensibilidad conocida al denosumab o cualquier anticuerpo monoclonal/o policlonal o que haya recibido previamente tratamiento con denosumab o a cualquiera de los excipientes de los IMP;
25. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a terapias basadas en proteínas o a cualquier ingrediente (incluidos los excipientes) del medicamento adicional (vitamina D, en caso de que se administre una reposición) o con antecedentes de cualquier alergia significativa al medicamento (p. ej., anafilaxia, hepatotoxicidad, trombocitopenia o anemia inmunomediada), incluido el látex;
26. Calcio sérico corregido de <límite inferior normal (LLN) o> LSN en SCR;
27. Individuos con antecedentes de tuberculosis o diagnosticados con tuberculosis activa o latente mediante entrevista o ensayo de liberación de interferón gamma;
28. Las vacunas deben completarse 6 semanas antes de la dosificación en caso de que se requieran múltiples vacunas y no más vacunas hasta la EoS. Las vacunas relacionadas con el COVID-19 no deben realizarse al menos 3 semanas antes de la SCR y hasta 3 semanas después de la dosis. Las vacunas contra el COVID-19 no deben realizarse ni planificarse desde 2 días antes o el mismo día de cualquier visita ambulatoria;
29. Participantes que fuman más de 10 cigarrillos por día o consumen sustitutos de nicotina equivalentes, incluidos los cigarrillos electrónicos o la incapacidad de abstenerse de fumar durante el período interno;
30. Cualquier enfermedad o condición que a juicio del Investigador pueda afectar la seguridad del paciente o los resultados del estudio;
31. El sujeto tiene un resultado positivo para SARS-CoV-2 en la prueba RT-PCR antes de la aleatorización;
32. El sujeto tiene signos y síntomas clínicos compatibles con COVID-19, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada mediante una prueba de laboratorio adecuada dentro de los últimos 30 días antes de la SCR o al ingreso;
33. Sujeto que tuvo un curso grave de COVID-19 (es decir, hospitalización, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) y/o ventilación mecánica);
34. Sujetos vulnerables (es decir, personas bajo cualquier supervisión administrativa o legal o personas detenidas);
35. Sujetos que sean empleados del Patrocinador, organización de investigación clínica (CRO) o que sean el Investigador o cualquier Subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal del sitio o pariente directamente involucrado en la realización del estudio clínico;
36. Sujetos que no saben leer, hablar y comprender el idioma alemán.