Eine pharmakokinetische Ähnlichkeitsstudie an gesunden männlichen Probanden zur Bewertung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität von LY06006 im Vergleich zu US-Prolia und EU-Prolia durch subkutane Einzeldosis-Injektion

Einschlusskriterien:

1. Gesunde Männer im Alter von 28 bis einschließlich 65 Jahren;
2. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und < 30 kg/m2 und ein Körpergewicht von 60 – 90 kg (beides inklusive);
3. Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, bevor eine Beurteilung durchgeführt wird. Sie müssen die Studie verstehen und bereit sein, alle Testverfahren zu befolgen und abzuschließen.
4. Klinisch akzeptable körperliche Untersuchungen und Labortests (Bluthämatologie, Blutchemie, Gerinnung, Urinanalyse) und keine Vorgeschichte oder Anzeichen einer klinisch bedeutsamen medizinischen Störung, die ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertungen oder -verfahren beeinträchtigen würde;
5. Verfügbar für langfristige klinische Beurteilungen (36 Wochen nach der Einnahme) für PK/PD- und Immunogenitätsbeurteilungen;
6. Probanden und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (eine davon ist eine hochwirksame Methode† und die andere muss eine Barrieremethode sein‡) oder auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin verzichten (nur akzeptabel, wenn Dies ist die übliche Form der Empfängnisverhütung/Lebensstilwahl des Probanden) beginnend am Tag -1 und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 1 Monat nach dem Ende des EoS-Besuchs. Auch Männer, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Zu den hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören (d. h. weniger als 1 % Versagensrate pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung):

• hormonelle Kontrazeption, d. h. orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva für die Partnerin (Hinweis: Nicht alle oralen Kontrazeptionsmethoden weisen eine geringe Ausfallrate auf.)
• hormonelles oder nicht-hormonelles Intrauterinpessar (IUP), etabliertes IUP (Schleife) oder Intrauterinsystem für die Partnerin.
• Der Proband wurde vor Eintritt in die Studie einer wirksamen chirurgischen Sterilisation unterzogen.
• Die Partnerin des Probanden hat sich einer wirksamen chirurgischen Sterilisation unterzogen, bevor der Proband in die klinische Studie aufgenommen wurde, und sie ist während der Studie die einzige Sexualpartnerin des Probanden.

Akzeptable Methoden der chirurgischen Sterilisation sind:

• Chirurgische bilaterale Oophorektomie für die Partnerin (mit oder ohne Hysterektomie) mindestens 6 Wochen vor dem SCR-Besuch.
• Hysterektomie bei der Partnerin mindestens 6 Wochen vor dem SCR-Besuch.
• Bilaterale Tubenligatur für die Partnerin mindestens 6 Wochen vor dem SCR-Besuch.

Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung:

• Kondom ohne spermiziden Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder fett- oder ölhaltiges Gleitmittel.
• Verschlusskappe (Zwerchfell oder Hals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen für die Partnerin.

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit vorheriger Exposition gegenüber Denosumab (Prolia, Xgeva oder Biosimilar Denosumab);
2. Verwendung anderer monoklonaler Antikörper oder Fusionsproteine ​​innerhalb der 3 Monate oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Datum der Verabreichung des IMP;
3. Probanden, die eine spezielle Diät einhalten oder einen erheblichen Gewichtsverlust durch eine Diät zur Gewichtsreduktion erleiden (z. B. mehr als ca. 5 kg innerhalb eines Monats) vor dem SCR-Besuch oder nicht bereit, das gleiche Gewicht für die Dauer der Studie beizubehalten;
4. Spende oder Verlust von ≥ 500 ml Blut innerhalb von 8 Wochen vor der Dosierung oder länger, wenn dies aufgrund örtlicher Vorschriften erforderlich ist. Plasmaspende innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung;
5. Krankheiten und Zustände, die den Knochenstoffwechsel beeinflussen, z. B. Osteoporose, Hypo-/Hyperparathyreoidismus (mit Ausnahme isolierter Abweichungen des Parathormons, die als klinisch nicht signifikant eingestuft werden); Hypo-/Hyperthyreose, Cushing-Syndrom, Malabsorptionssyndrome, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Osteomalazie, Knochenbrüche innerhalb von 6 Monaten oder irgendwelche Kontraindikationen für die Denosumab-Therapie;
6. Vitamin-D-Mangel (25-Hydroxy-Vitamin D im Serum < 20 ng/ml). Bei Personen mit Vitamin-D-Mangel ist ein einziger Versuch einer oralen Auffüllung mit erneuter Bewertung vor der Randomisierung zulässig (siehe Abschnitt 5.5);
7. Probanden mit systolischem Blutdruck (SBP) ≥ 140 mmHg oder diastolischem Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg und/oder Puls < 50 oder > 90 Schlägen pro Minute (Mittelwert aus dreifachen Messungen). Probanden mit einer Pulsfrequenz zwischen 45 und 50 Schlägen pro Minute (einschließlich) können eingeschrieben werden, vorausgesetzt, sie haben eine normale Schilddrüsenfunktion, keine klinischen Symptome im Zusammenhang mit der Bradykardie und keine offensichtlichen Anzeichen anderer Krankheiten, die Bradykardie verursachen (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen);
8. Probanden mit abnormalen EKGs (QTcF > 450 ms, Anzeichen einer Ischämie, Sinustachykardie [Herzfrequenz, Herzfrequenz > 90] oder Sinusbradykardie [Herzfrequenz < 50], ventrikuläre Leitungsverzögerung [QRS > 120 ms] oder andere), die nach Einschätzung des Urteils des Prüfers oder eines seiner Unterprüfer klinisch relevant sein können. Probanden mit einer Herzfrequenz zwischen 45 und 50 Schlägen pro Minute (einschließlich) können eingeschrieben werden, vorausgesetzt, sie haben eine normale Schilddrüsenfunktion, keine klinischen Symptome im Zusammenhang mit der Bradykardie und keine offensichtlichen Anzeichen anderer Krankheiten, die Bradykardie verursachen (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen). Eine potenzielle Herz-Kreislauf-Erkrankung, die zu einer Bradykardie führt, sollte durch weitere Untersuchungen nach Ermessen des Prüfarztes ausgeschlossen werden;
9. Alle klinisch relevanten Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Aufnahme in die Studie ausschließen würden; Probanden mit Kreatinin über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Leberenzymen (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) 1,5-fach über ULN werden ausgeschlossen;
10. Der Proband leidet unter einer psychiatrischen Störung, die den Probanden möglicherweise daran hindert, die Studie abzuschließen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
11. Personen mit aktuellen oder früheren klinisch bedeutsamen (oder „schwerwiegenden“) Hautinfektionen oder Hauterkrankungen;
12. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein von Anämie oder Koagulopathie;
13. Signifikante Veränderungen der körperlichen Aktivität während der 6 Monate vor der IMP-Verabreichung oder konstantes Maß an intensiver körperlicher Betätigung;
14. Positive Testergebnisse für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAg), Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc), die auf eine aktive Hepatitis hinweisen, optional Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBS), Hepatitis-A-Virus-Antikörper (Immunglobulin M [IgM]) , Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) und/oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) Typ 1 und/oder Typ 2 beim SCR-Besuch;
15. Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder rezeptfreien Medikamenten (OTC) innerhalb von 2 Wochen (oder weniger als dem Fünffachen der Halbwertszeit des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel oder verschreibungspflichtiger/nicht verschreibungspflichtiger Marihuana-Derivate vor dem Datum der Verabreichung des IMP (ausgenommen lokale Anwendung ohne systemische Wirkung und gelegentliche Anwendung von Paracetamol von bis zu 2 g pro Tag), was nach Einschätzung des Prüfers oder der Unterprüfer die Teilnahme daran beeinträchtigen kann klinische Studie. Vitamine, Mineralien und Nahrungsergänzungsmittel können nach Ermessen des Prüfarztes eingenommen werden;
16. Vorherige Einnahme von Medikamenten, die den Knochenumsatz beeinflussen können, innerhalb von 12 Monaten nach der IMP-Verabreichung und für die Dauer der Studie. Dazu gehören unter anderem: Bisphosphonate, Fluorid oder selektive Östrogenrezeptormodulatoren wie Ralaxofen, Calcitonin, Strontium, Nebenschilddrüsenhormon oder Derivate, zusätzliches Vitamin D [> 1000 IE/Tag], mit Ausnahme des potenziellen Vitamins D-Nachschub nach SCR, Glukokortikosteroiden, anabolen Steroiden, Calcitriol, Diuretika. Derzeitiger Einsatz antiangiogener Medikamente;
17. innerhalb von 60 Tagen vor Erhalt von IMP oder mindestens dem Zehnfachen der jeweiligen Eliminationshalbwertszeit (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) und für die Dauer der Studie ein Prüfpräparat erhalten oder erhalten haben (oder derzeit ein Prüfgerät verwenden);
18. Männer mit Partnerinnen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, während die Testperson bis mindestens 1 Monat nach Ende der Studie studiert;
19. Absicht, während der Studie bis mindestens 1 Monat nach Ende der Studie Sperma zu spenden;
20. Nicht bereit oder nicht in der Lage, den Alkoholkonsum im Verlauf der Studie einzuschränken. Alkohol ist 24 Stunden vor jedem Besuch in der Klinik und während der gesamten Unterbringung verboten. Auch der Alkoholkonsum ist während der ambulanten Behandlung auf maximal 168 g reinen Alkohol pro Woche (10 g reiner Alkohol = 250 ml Bier [5 %] oder 35 ml Spirituosen [35 %] oder 100 ml Wein [12 %]) beschränkt Zeitraum.;
21. Positiver Urintest auf Alkohol und/oder Drogen mit hohem Missbrauchspotenzial bei SCR oder Tag -1;
22. Jede andere Bedingung, die die Chance verringern könnte, die im Protokoll erforderlichen Daten zu erhalten, oder die die Fähigkeit beeinträchtigen könnte, eine wirklich informierte Einwilligung zu erteilen und/oder die Studienverfahren einzuhalten;
23. Osteonekrose des Kiefers (ONJ) ​​oder Risikofaktoren für ONJ wie invasive zahnärztliche Eingriffe (z. B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, orale Chirurgie in den letzten 6 Monaten) oder geplante invasive zahnärztliche Eingriffe während der Studie; schlechte Mundhygiene, parodontale und/oder vorbestehende Zahnerkrankungen;
24. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Denosumab oder andere monoklonale/oder polyklonale Antikörper oder zuvor mit Denosumab behandelte Personen oder einen der sonstigen Bestandteile der IMPs;
25. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber proteinbasierten Therapien oder gegenüber Inhaltsstoffen (einschließlich Hilfsstoffen) der zusätzlichen Medikamente (Vitamin D, falls Nachschub gegeben wird) oder mit einer Vorgeschichte einer signifikanten Arzneimittelallergie (z. B. Anaphylaxie, Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie), einschließlich Latex;
26. Korrigiertes Serumkalzium von < Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder > ULN bei SCR;
27. Personen mit Tuberkulose in der Vorgeschichte oder bei denen durch ein Interview oder einen Interferon-Gamma-Freisetzungstest eine aktive oder latente Tuberkulose diagnostiziert wurde;
28. Die Impfungen müssen 6 Wochen vor der Dosierung abgeschlossen sein, falls mehrere Impfungen erforderlich sind und bis zum EoS keine weiteren Impfungen erfolgen. Impfungen im Zusammenhang mit COVID-19 sollten nicht innerhalb von mindestens 3 Wochen vor der SCR und bis 3 Wochen nach der Verabreichung durchgeführt werden. COVID-19-Impfungen sollten nicht frühestens 2 Tage vor oder am selben Tag wie etwaige ambulante Besuche durchgeführt oder geplant werden;
29. Teilnehmer, die mehr als 10 Zigaretten pro Tag rauchen oder gleichwertige Nikotinersatzstoffe, einschließlich E-Zigaretten, konsumieren oder während der Inhouse-Zeit nicht in der Lage sind, das Rauchen zu unterlassen;
30. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte;
31. Der Proband hat vor der Randomisierung ein positives Testergebnis für SARS-CoV-2 im RT-PCR-Test;
32. Das Subjekt weist klinische Anzeichen und Symptome auf, die mit COVID-19 übereinstimmen, z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Müdigkeit oder eine bestätigte Infektion durch entsprechende Labortests innerhalb der letzten 30 Tage vor der SCR oder bei der Aufnahme;
33. Proband, der einen schweren Verlauf von COVID-19 hatte (d. h. Krankenhausaufenthalt, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) und/oder mechanisch beatmet);
34. Schutzbedürftige Personen (d. h. Personen, die einer behördlichen oder rechtlichen Aufsicht unterliegen oder inhaftierte Personen);
35. Probanden, die Mitarbeiter des Sponsors, einer klinischen Forschungsorganisation (CRO) oder der Prüfer oder ein Unterprüfer, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator, anderes Personal vor Ort oder ein Verwandter davon sind, der direkt an der Durchführung der klinischen Studie beteiligt ist;
36. Probanden, die die deutsche Sprache nicht lesen, sprechen und verstehen können.