Välimeren ruokavalion ja fyysisen aktiivisuuden yhdistelmän vaikutus NAFLD- ja tulehdusparametreihin. (NAFLD-POS5)

TAUSTA Krooniset maksasairaudet ovat yksi tärkeimmistä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä. Maksasairauksien kuolleisuuden lisääntyminen on yhdistetty NAFLD:n lisääntyvään esiintyvyyteen. Termi "rasvamaksasairaus" on NAFLD:n tunnusmerkki ja viittaa yli 5 %:n rasvakertymään maksasoluissa, joka ei liity alkoholin nauttimiseen, virusinfektioihin tai huumeiden käyttöön. Maksan steatoosi on itsenäinen riskitekijä kaikille NAFLD:lle ominaisille maksamuutoksille ja erityisesti tulehdukselle ja fibroosille.

NAFLD:n prosenttiosuudella on taipumus nousta BMI:n, iän, aineenvaihduntasairauksien, kuten dyslipidemian, tyypin 2 diabeteksen, esiintymisen myötä.

Seuraavat ovat mukana NAFLD:n alkamisessa ja etenemisessä:

• insuliiniresistenssi
• yleinen tulehdus;
• suoli-maksareitit
• suoliston mikrobiota. Koska NAFLD:n hoitoon ei ole virallisesti hyväksyttyjä farmakologisia hoitoja, ohjeissa suositellaan elämäntapaan perustuvia interventioita sekä määrällisesti että laadullisesti ruokavaliossa ja lisääntyneessä fyysisessä harjoituksessa. Ruokavalio voi parantaa NAFLD:tä vähentämällä maksan rasvan määrää ja insuliiniresistenssiä, kun taas liikunta edistää painonpudotusta ja parantaa maksan toimintaa.

Kalorien saannin rajoittaminen ruokavaliossa, alkoholin kulutuksen vähentäminen ja pitkälle jalostettujen elintarvikkeiden kulutuksen vähentäminen ovat osoittautuneet tärkeimmäksi tekijäksi NAFLD:n hallinnassa.

Mitä tulee Välimeren ruokavalioon, vaikka on olemassa tutkimuksia, jotka osoittavat sen tehokkuuden NAFLD:n parantamisessa, ei ole julkaisuja, jotka olisivat tutkineet, mikä Välimeren ruokavaliomalli on paras NAFLD:lle makroravinnesisällön suhteen. Välimeren ruokavaliossa hiilihydraatteja saadaan pääasiassa kuitupitoisista ja matalan glykeemisen indeksin tai alhaisen glykeemisen kuormituksen omaavista elintarvikkeista, kun taas lipidejä saadaan pääasiassa elintarvikkeista, jotka sisältävät runsaasti kertatyydyttymättömiä rasvahappoja (pääasiassa oliiviöljy) ja monityydyttymättömiä rasvahappoja (pääasiassa kuivattuja hedelmiä). , kala ja vihannekset). Ei tiedetä, voivatko Välimeren ruokavaliolle ominaiset hiilihydraattien ja lipidien osuuden vaihtelut suotuisasti vai kielteisesti vaikuttaa NAFLD:n ja NASH:n kehittymiseen.

Fyysisen harjoittelun on osoitettu vähentävän maksan rasvan määrää ja tämä muutos liittyy kehon painon ja sydän-hengityskapasiteetin muutoksiin.

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että muutokset suoliston mikrobiotassa voivat edustaa uutta strategiaa NAFLD:n ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi.

Äskettäisessä prospektiivitutkimuksessa havaittiin, että NAFLD liittyy 20 % lisääntyneeseen riskiin sairastua ärtyvän suolen oireyhtymään (IBS), sairauteen, jolle on tunnusomaista vatsakipu ja turvotus, toistuva ripuli tai pitkittynyt ummetus, usein vuorotellen ajoittain.

Koska NAFLD:llä ja IBS:llä on yhteisiä muutoksia proinflammatoristen sytokiinien verenkierrossa, lisääntynyt (TNF)-α, interleukiini (IL)-6 ja vähentynyt IL-10, muutokset suolistoesteessä ja muutokset suoliston motiliteettissa, ei voida sulkea pois tätä parannusta. tai NFLD:n paheneminen voi vaikuttaa IBS:n ​​paranemiseen tai pahenemiseen.

Lihavuuteen liittyvällä tulehduksella voi puolestaan ​​olla merkittävä rooli ruoansulatuskanavan häiriöiden kehittymisessä. Se on krooninen matalan intensiteetin tila, joka koskee koko organismia. Liikalihavuus liittyy tulehduksellisten sytokiinien lisääntymiseen kudoksissa, jotka aktivoivat immuunivasteita ja muuttavat solujen aineenvaihduntareittejä. Krooninen matalan intensiteetin tulehdus ja aineenvaihduntahormonien pitoisuuksien vaihtelu sekä rasvakudoksen jakautuminen vatsaonteloon ja muutokset suoliston mikrobiotan bakteeripopulaatioissa ovat tärkeimpiä tekijöitä ruoansulatuskanavan sairauksien kehittymisessä. Sairaudet, jotka kehittyvät nimenomaan suolistoesteen muutosten seurauksena. Arvioitaessa suolistoesteen eheyttä on tärkeää ottaa huomioon zonuliini, GI-peptidi, joka pystyy moduloimaan tiiviiden liitoskohtien toimivuutta.

Seerumin zonuliinitasojen on osoitettu korreloivan limakalvoesteen vaurion laajuuden kanssa. Solu- ja/tai TJ-vauriot voivat vaikuttaa vuotavan suolen toimintaan. I-FABP:t ovat sytosolisia proteiineja, joita esiintyy epiteelisoluissa, jotka vastaavat rasvahappojen kuljettamisesta ja jotka vapautuvat verenkiertoon kalvon eheyden menettämisen jälkeen ja eliminoituvat virtsaan. Ne edustavat ei-invasiivista vaurioiden merkkiainetta suolen epiteelitasolla.

Muutokset estotoiminnassa voivat edistää bakteerien ja niiden tuotteiden pääsyä sisään. Lipopolysakkaridin (LPS) on havaittu vaikuttavan esteen toimintaan. Fysiologisissa olosuhteissa LPS ei pysty ylittämään ehjää epiteelin, mutta jos epiteelin eheys on heikentynyt, se pystyy ylittämään maha-suolikanavan esteen.

Tryptofaani, ihmiselle välttämätön aminohappo, hajoaa kommensaalibakteerien toimesta erilaisiksi johdannaisiksi, jotka imeytyvät suolistossa ja poistuvat virtsaan. Kahta näistä yhdisteistä, indolia ja skatolia, käytetään tällä hetkellä ohutsuolen ja paksusuolen dysbioosin diagnosoimiseen.

KLIINISEN TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkimus, joka suoritetaan potilailla, joilla on sekä liikalihavuus (BMI > 30,0) että NAFLD (diagnoosin FLI (rasvamaksaindeksi) ja/tai Fibroscan), on kaksihaarainen interventiotutkimus, jossa käsitellään ravintoa ja lisääntynyttä fyysistä harjoittelua. Mukaan otetut potilaat, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta tutkimushaarasta, ja heitä pyydetään noudattamaan henkilökohtaista ruokavaliota, joka perustuu antropometrisiin ominaisuuksiin, ja seuraa heidän käsivarrensa makroravinteiden prosenttiosuutta. Kaikkia potilaita pyydetään noudattamaan vähäkalorista ruokavaliota, jossa on ¾ isokalorisen ruokavalion kaloreista. Potilaille annettava harjoitusohjelma on kaikille sama. Kun yhteiset kriteerit potilaiden värväämiselle (lihavuus ja NAFLD), vähäkalorisesta ruokavaliosta (3/4 isokalorisesta ruokavaliosta) ja fyysisen harjoittelun tyypille on määritetty, potilaat rekisteröidään ja jaetaan satunnaisesti kahteen interventiohaaraan. Osa 1 sisältää vähäkalorisen ruokavalion, joka täyttää Välimeren ruokavalion kriteerit ja jossa makroravinteiden prosenttiosuus on seuraava: hiilihydraatit 50 % kokonaiskaloreista, lipidit 30 %, proteiinit 20 %; Käsivarsi 2 sisältää vähäkalorisen ruokavalion, joka täyttää Välimeren ruokavalion kriteerit ja jossa makroravinteiden prosenttiosuus on seuraava: hiilihydraatit 30 % kokonaiskaloreista, lipidit 50 %, proteiinit 20 %.

Harjoitus tullaan jäsentämään ja organisoimaan. Tehokas resepti sisältää harjoitusohjelman, joka on systemaattisesti suunniteltu ja personoitu taajuuden, intensiteetin, ajan, tyypin, volyymin ja etenemisen suhteen.

Taajuus. Liikuntaa (kävelyä) harrastetaan ulkona kaupunkireitillä 3 kertaa viikossa ei-peräkkäisinä päivinä 12 viikon ajan.

Intensiteetti. Harjoituksen intensiteetti (50/75 % maks. sykkeestä) Tyyppi. Harjoitustyyppi on kohtalaista aerobista nopeudella 5-10 km/h.

Aika. Ulkoilu kestää 60 minuuttia Hoito kestää 3 kuukautta ja V0:n (seulontakäynnin) lisäksi suunnitteilla on vielä 3 käyntiä (V1-V2-V3).

Potilaiden, joilla on liikalihavuus (BMI > 30,0) ja NAFLD, jotka eivät käytä jatkuvasti lääkkeitä, katsotaan mahdollisesti ottavan mukaan.

V0:ssa mahdollisesti rekisteröidyt potilaat läpikäyvät:

• Anamneesi;
• Fibroscan maksan steatoosin asteen arvioimiseksi;
• Antropometristen ominaisuuksien tutkimus
• Bioimpedanssitutkimus;
• DEXA:n kehonkoostumusarviointi
• Kiihtyvyysmittarin toimitus potilaalle, lainassa käytettäväksi seuraavat 7 päivää.
• IPAQ-SF:n ja urheiluhistorian valmistuminen. Jos osallistumiskriteerit täyttyvät, potilaat kutsutaan palaamaan V1:lle 7 päivän kuluttua saadakseen ruokavaliosuunnitelman, ja heitä pyydetään täyttämään kaksi kyselylomaketta, joissa arvioidaan maha-suolikanavan oireita, ärtyvän suolen oireyhtymä – vakavuuspisteytysjärjestelmä (IBS-SSS). , IBS-oireille spesifinen, ja Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), joka arvioi maha-suolikanavan oireita yleisemmin. Potilaita pyydetään myös täyttämään Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ-SA). Suoliston ominaisuudet arvioidaan Bristolin asteikolla ennen interventiojaksoa, sen aikana ja sen jälkeen.

V1-potilaille tehdään myös verinäyte laskimopunktion kautta. Heitä pyydetään tuomaan kaksi ulostenäytettä suoliston mikrobiston, ulosteen zonuliinin ja ulosteen metabolomin arvioimiseksi. Sinua pyydetään myös tuomaan kaksi virtsanäytettä. Uloste- ja virtsanäytteitä pyydetään jokaisella käynnillä (V1-V2-V3). Mikrobiomin karakterisointi suoritetaan DNA-metabarkoodaus- ja metatranskriptiikkamenetelmällä. DNA-metabarkoodausanalyysi suoritetaan käyttämällä 16S-rRNA:n V5-V6-hypervariaabelialueita bakteereille (MiSeq-Illumina-alusta). DNA-metabarkoodausanalyysissä merkittäviksi todetuille näytteille tehdään metatracryptominen analyysi (NextSeq 500 -alusta - Illumina). Metagenominen ja metatraskriptominen data analysoidaan bioinformatiikan putkilinjojen avulla.

Aineenvaihduntatutkimukset tehdään uloste- ja virtsanäytteistä. Estepeptidimääritys: Ulosteen ja seerumin zonuliinin sekä I-FABP:n, DAO:n ja seerumissa kiertävän LPS:n määritykset suoritetaan käyttämällä kaupallisesti saatavia ELISA-menetelmiä.

Indolin ja skatolin annostelu virtsassa: indoli annostellaan kolorimetrisellä analyyttisellä menetelmällä, kun taas skatoli määritetään kromatografisella menetelmällä, jossa havaitaan fluorometrisesti varhain aamulla kerätystä virtsasta. Kun virtsan indoli- ja skatoliarvot ylittävät normaalin kynnyksen, ne ilmentävät fermentatiivista (ohutsuolessa) ja mädäntymiskykyä (koolonissa) dysbioosia.

V1-vaiheen aikana potilaille annetaan myös GI-oirepäiväkirja, joka täytetään seuraavaan käyntiin asti sekä myöhempiä käyntejä varten.

Lisäksi tulee olemaan:

• Lihasvoiman mittaustesti: HandGripp-testi;
• Testi fyysisen suorituskyvyn mittaamiseksi: SPPB;
• Dynaaminen tasapainotesti: (TGUG, Time Get Up and Go -testi)
• 2 km kävelytesti.
• Sit and Reach -testi Lopuksi täytetään neljä kyselylomaketta, joilla arvioidaan ahdistuksen, masennuksen ja stressin tasoa. Erityisesti sairaalan ahdistuneisuus- ja masennuksen asteikko (HADS) ja havaittu stressiasteikko (PSS), rotterin ohjausasteikko (Q_LOC) ja viivästysmiellytysinventaari (DGI).

Potilaat kutsutaan takaisin 45 päivän (V2) ja 90 päivän (V3) jälkeen.

Näiden vierailujen aikana heihin kohdistuu:

• verinäytteiden ottaminen laskimopunktiolla;
• GSRS-kyselylomake;
• IBS-SSS-kysely;
• Antropometristen ominaisuuksien havaitseminen;
• Bioimpedanssitesti

Pelkästään V3:ssa potilaille tehdään myös:

• HADS-kyselylomakkeen täyttäminen (sairaalan ahdistus- ja masennusasteikko);
• PSS (Perceived Stress Scale) -kyselylomakkeen täyttäminen;
• Rotterin locus of control scale (Q_LOC) -kyselylomakkeen täyttäminen
• Delaying Gratification Inventory (DGI) -kyselylomakkeen täyttäminen.
• Testi lihasvoiman mittaamiseen HandGripp-testi;
• Testi fyysisen suorituskyvyn mittaamiseksi: SPPB;
• Dynaaminen tasapainotesti: (TGUG, Time Get Up and Go -testi)
• 2 km:n kävelytesti.
• Sit and Reach -testi V1-V2-V3-tutkimuksissa otettua verinäytettä käytetään rutiininomaisten hematokemiallisten parametrien sekä ravitsemus-, aineenvaihdunta- ja kardiovaskulaaristen riskiparametrien (glykemia, insuliiniglykoitu hemoglobiini, triglyseridit, kokonaiskolesteroli, HDL- ja LDL-kolesteroli) annosteluun. , transaminaasit (AST ja ALT), γGT, kreatinemia, urinemia, verenkuva, ferritiini, 25-OH-D-vitamiini, kalsemia, IGF-I, TSH, FT3, FT4, proBNP). Tulosten perusteella lasketaan insuliiniresistenssin aste (HOMA-indeksi) ja maksan steatoosin aste FLI, (rasvamaksaindeksi) antropometristen (BMI, vatsan ympärysmitta) ja hematokemiallisten (triglyseridit ja γGT) parametrien perusteella. ja maksafibroosi (FIB-4).

Tärkeimmät adipokiinit (leptiini, adiponsetiini, RBP-4, resistiini, visfatiini, kemeriini), tärkeimmät maksan kasvutekijät (HGF, fetuiini-A, FGF21, FGF19, PAI-1), tärkeimmät tulehdusta edistävät sytokiinit (korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini, IL-6, IL-8 ja TNF-a) ja anti-inflammatoriset sytokiinit (IL-4) mitataan myös.