Влияние средиземноморской диеты в сочетании с мерами физической активности на НАЖБП и параметры воспаления. (NAFLD-POS5)

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Хронические заболевания печени являются одной из основных причин заболеваемости и смертности. Увеличение смертности от заболеваний печени связано с увеличением распространенности НАЖБП. Термин «жировая болезнь печени» является отличительной чертой НАЖБП и относится к отложению жира в клетках печени более 5%, что не связано с употреблением алкоголя, вирусными инфекциями или употреблением наркотиков. Стеатоз печени является независимым фактором риска всех изменений печени, характеризующих НАЖБП, и в частности воспаления и фиброза.

Процент НАЖБП имеет тенденцию к увеличению с увеличением ИМТ, возраста, наличия метаболических заболеваний, таких как дислипидемия, диабет 2 типа.

В возникновении и прогрессировании НАЖБП участвуют:

• резистентность к инсулину
• генерализованное воспаление;
• кишечно-печеночные пути
• кишечная микробиота. В отсутствие официально одобренных фармакологических методов лечения НАЖБП рекомендации рекомендуют вмешательства, основанные на образе жизни, как в количественном, так и в качественном отношении с точки зрения диеты и увеличения физических упражнений. Диета может улучшить НАЖБП за счет уменьшения количества жира в печени и резистентности к инсулину, а физические упражнения способствуют снижению веса и улучшению функции печени.

Ограничение потребления калорий в диете, снижение потребления алкоголя и сокращение потребления продуктов с высокой степенью переработки оказались наиболее важным фактором в лечении НАЖБП.

Что касается средиземноморской диеты, хотя есть исследования, демонстрирующие ее эффективность в улучшении НАЖБП, нет публикаций, в которых бы изучалось, какая модель средиземноморской диеты лучше всего подходит для НАЖБП с точки зрения содержания макронутриентов. В средиземноморской диете углеводы в основном поставляются продуктами, богатыми клетчаткой и с низким гликемическим индексом или низкой гликемической нагрузкой, тогда как липиды в основном поступают из продуктов, богатых мононенасыщенными жирными кислотами (в основном оливковое масло) и полиненасыщенными жирными кислотами (в основном сухофрукты). , рыба и овощи). Неизвестно, могут ли изменения в соотношении углеводов и липидов, характеризующие средиземноморскую диету, благоприятно или неблагоприятно влиять на развитие НАЖБП и НАСГ.

Было показано, что физические упражнения уменьшают количество жира в печени, и это изменение связано с изменениями массы тела и кардиореспираторной способности.

Недавние исследования показывают, что изменения в микробиоте кишечника могут представлять собой новую стратегию профилактики или лечения НАЖБП.

Недавнее проспективное исследование показало, что НАЖБП связана с 20% повышенным риском развития синдрома раздраженного кишечника (СРК), заболевания, характеризующегося болью в животе и вздутием живота, частой диареей или длительными запорами, часто чередующимися периодическими.

Поскольку НАЖБП и СРК имеют общие изменения в циркулирующих уровнях провоспалительных цитокинов, повышении (TNF)-α, интерлейкина (IL)-6 и снижении IL-10, изменениях кишечного барьера и изменения моторики кишечника, нельзя исключить это улучшение. или ухудшение НФЛП может повлиять на улучшение или ухудшение СРК.

Воспаление, связанное с ожирением, в свою очередь, может играть значительную роль в развитии желудочно-кишечных расстройств. Это хроническое состояние низкой интенсивности, охватывающее весь организм. Ожирение связано с увеличением воспалительных цитокинов в тканях, которые активируют иммунные реакции, изменяя клеточные метаболические пути. Хроническое воспаление низкой интенсивности и изменение концентрации метаболических гормонов вместе с распределением жировой ткани в брюшной полости и изменениями бактериальных популяций кишечной микробиоты представляют собой основные факторы, участвующие в развитии желудочно-кишечных заболеваний. Патологии, развивающиеся именно за счет изменения кишечного барьера. При оценке целостности кишечного барьера важно учитывать зонулин, желудочно-кишечный пептид, способный модулировать функциональность плотных соединений.

Было показано, что уровни зонулина в сыворотке коррелируют со степенью повреждения слизистого барьера. Повреждение клеток и/или суставов может повлиять на правильную функцию дырявого кишечника. I-FABP представляют собой цитозольные белки, присутствующие в эпителиальных клетках и ответственные за транспорт жирных кислот, которые высвобождаются в кровообращение после потери целостности мембраны и выводятся с мочой и представляют собой неинвазивный маркер повреждения на эпителиальном уровне кишечника.

Изменения барьерной функции могут способствовать проникновению бактерий и их продуктов. Было обнаружено, что липополисахарид (ЛПС) влияет на барьерную функцию. В физиологических условиях ЛПС не способен проникать через интактный эпителий, но при нарушенной целостности эпителия он способен преодолевать желудочно-кишечный барьер.

Триптофан, незаменимая для человека аминокислота, катаболизируется комменсальными бактериями в различные производные, которые всасываются в кишечнике и выводятся с мочой. Два из этих соединений — индол и скатол — в настоящее время используются для диагностики дисбактериоза тонкого и толстого кишечника соответственно.

ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование, проводимое на пациентах с ожирением (ИМТ > 30,0) и НАЖБП (диагностируемым с помощью FLI (индекс жировой печени) и/или Фиброскана, будет интервенционным исследованием с участием двух групп, с диетическим питанием и повышенными физическими нагрузками. Зарегистрированные пациенты, соответствующие критериям включения, будут случайным образом распределены в одну из двух групп исследования, и им будет предложено соблюдать индивидуальную диету, основанную на антропометрических характеристиках, с учетом процентного содержания макронутриентов в их группе. Всем пациентам будет предложено соблюдать низкокалорийную диету, составляющую ¾ калорий изокалорической диеты. Программа упражнений, предлагаемая пациентам, будет одинаковой для всех. После установления общих критериев набора пациентов (наличие ожирения и НАЖБП), типа низкокалорийной диеты (3/4 изокалорийной диеты) и типа физических упражнений пациенты будут включены и случайным образом распределены в две группы вмешательства. Группа 1 предполагает низкокалорийную диету, соответствующую критериям средиземноморской диеты, со следующим процентным содержанием макронутриентов: углеводы 50% от общего количества калорий, липиды 30%, белки 20%; Группа 2 предполагает низкокалорийную диету, соответствующую критериям средиземноморской диеты, со следующим процентным содержанием макронутриентов: углеводы 30% от общего количества калорий, липиды 50%, белки 20%.

Упражнения будут структурированы и организованы. Эффективный рецепт включает в себя программу упражнений, которая систематически разрабатывается и персонализируется с точки зрения частоты, интенсивности, времени, типа, объема и прогрессии.

Частота. Физическая активность (прогулки) будет осуществляться на свежем воздухе по городскому маршруту 3 раза в неделю, в непоследовательные дни, в течение 12 недель.

Интенсивность. Интенсивность тренировки (50/75% от максимальной ЧСС) Тип. Тип тренировки – умеренная аэробная скорость от 5 до 10 км/ч.

Время. Выезд продолжительностью 60 минут. Лечение продлится 3 месяца, и в дополнение к V0 (скрининговому визиту) запланированы еще 3 визита (V1-V2-V3).

Пациенты с ожирением (ИМТ > 30,0) и НАЖБП, которые не принимают стабильно лекарства, будут считаться потенциально подходящими для включения в исследование.

На уровне V0 потенциально включенные в программу пациенты будут проходить:

• Анамнез;
• Фиброскан – для оценки степени стеатоза печени;
• Исследование антропометрических характеристик
• Биоимпедансное исследование;
• Оценка состава тела по DEXA
• Доставка акселерометра пациенту во временное пользование в течение следующих 7 дней.
• Завершение IPAQ-SF и спортивной истории. Если критерии включения будут соблюдены, включенным пациентам будет предложено вернуться на V1 через 7 дней, чтобы получить план диеты, и им будет предложено заполнить две анкеты, оценивающие желудочно-кишечные симптомы: синдром раздраженного кишечника - система оценки тяжести (IBS-SSS). , специфичную для симптомов СРК, и оценочную шкалу желудочно-кишечных симптомов (GSRS), которая оценивает желудочно-кишечные симптомы в более общем плане. Пациентам также будет предложено заполнить анкету «Утро-вечер» (MEQ-SA). Характеристики кишечника будут оцениваться с использованием Бристольской шкалы до, во время и после периода вмешательства.

В V1 у пациентов также будет взят образец крови через венепункцию. Их попросят принести два образца стула для оценки кишечной микробиоты, фекального зонулина и фекального метаболома. Вас также попросят принести два образца мочи. Для каждого посещения будут запрашиваться образцы стула и мочи (V1-V2-V3). Характеристика микробиома будет проводиться с использованием подхода метабаркодирования ДНК и метатранскриптомики. Анализ метабаркодирования ДНК будет проводиться с использованием гипервариабельных областей V5-V6 16S рРНК бактерий (платформа MiSeq-Illumina). Образцы, оказавшиеся значимыми в результате анализа метабаркодирования ДНК, будут подвергнуты метатракриптомному анализу (платформа NextSeq 500 – Illumina). Метагеномные и метатракриптомные данные будут анализироваться с использованием конвейеров биоинформатики.

Метаболомические исследования будут проводиться на образцах кала и мочи. Анализ барьерного пептида: анализ фекального и сывороточного зонулина, а также I-FABP, DAO и циркулирующего ЛПС в сыворотке будет проводиться с использованием коммерчески доступных методов ELISA.

Дозировка индола и скатала в моче: индол дозируют колориметрическим аналитическим методом, а скатол определяют хроматографическим методом с флуорометрическим обнаружением в моче, собранной рано утром. Когда значения индола и скатала в моче превышают нормальный порог, они выражают бродильный (в тонком кишечнике) и гнилостный (в толстой кишке) дисбиозы соответственно.

Во время V1 пациентам также будет предоставлен дневник желудочно-кишечных симптомов, который нужно будет заполнить до следующего визита, а также для последующих визитов.

Дополнительно будет:

• Тест на измерение мышечной силы: тест HandGripp;
• Тест для измерения физической работоспособности: СПБ;
• Тест динамического баланса: (TGUG, тест Time Get Up and Go)
• Тест ходьбы на 2 км.
• Тест «Сядь и дотянись» Наконец, будут заполнены четыре анкеты для оценки уровня тревоги, депрессии и стресса. В частности, больничная шкала тревоги и депрессии (HADS) и шкала воспринимаемого стресса (PSS), шкала локуса контроля Роттера (Q_LOC) и опросник отложенного удовлетворения (DGI).

Пациентов отзовут через 45 дней (V2) и 90 дней (V3).

Во время этих посещений они будут подвергнуты:

• забор крови методом венепункции;
• анкета ГСРС;
• опросник IBS-SSS;
• Выявление антропометрических характеристик;
• Биоимпедансный тест

Только в V3 пациенты также будут проходить:

• Заполнение анкеты HADS (больничная шкала тревоги и депрессии);
• Заполнение анкеты PSS (шкала воспринимаемого стресса);
• Заполнение опросника по шкале локуса контроля Роттера (Q_LOC)
• Заполнение анкеты «Инвентаря отложенного удовлетворения» (DGI).
• Тест для измерения мышечной силы HandGripp Test;
• Тест для измерения физической работоспособности: СПБ;
• Тест динамического баланса: (TGUG, тест Time Get Up and Go)
• Тест ходьбы на 2 км.
• Тест «сидеть и дотягиваться» Образец крови, взятый во время обследований V1-V2-V3, будет использоваться для определения рутинных гематохимических показателей, а также параметров питания, метаболических и сердечно-сосудистых рисков (гликемия, инсулин-гликированный гемоглобин, триглицериды, общий холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП). , трансаминазы (АСТ и АЛТ), γGT, креатининемия, урицинемия, анализ крови, ферритин, 25-ОН-витамин D, кальциемия, IGF-I, ТТГ, FT3, FT4, proBNP). По результатам будет рассчитана степень инсулинорезистентности (индекс HOMA) и степень стеатоза печени FLI (индекс жировой печени) на основе антропометрических (ИМТ, ​​окружность живота) и гематохимических (триглицериды и γGT) показателей. и фиброз печени (ФИБ-4).

Основные адипокины (лептин, адипонцетин, RBP-4, резистин, висфатин, хемерин), основные факторы роста печени (HGF, фетуин-А, FGF21, FGF19, PAI-1), основные провоспалительные цитокины (высокочувствительные С-реактивные белок, IL-6, IL-8 и TNF-α) и противовоспалительные цитокины (IL-4) также будут измеряться.