Influence d'un régime méditerranéen combiné à une intervention d'activité physique, sur les paramètres de la NAFLD et de l'inflammation. (NAFLD-POS5)

CONTEXTE Les maladies hépatiques chroniques comptent parmi les principales causes de morbidité et de mortalité. L’augmentation de la mortalité par maladie hépatique a été associée à une prévalence croissante de la NAFLD. Le terme « stéatose hépatique » est la marque distinctive de la NAFLD et fait référence à un dépôt de graisse dans les cellules hépatiques supérieur à 5 % qui n'est pas lié à la consommation d'alcool, à des infections virales ou à la consommation de drogues. La stéatose hépatique est un facteur de risque indépendant de toutes les altérations hépatiques caractérisant la NAFLD et, en particulier, l'inflammation et la fibrose.

Le pourcentage de NAFLD a tendance à augmenter avec l'augmentation de l'IMC, de l'âge, de la présence de maladies métaboliques telles que la dyslipidémie et du diabète de type 2.

Les éléments suivants sont impliqués dans l’apparition et la progression de la NAFLD :

• résistance à l'insuline
• inflammation généralisée;
• voies intestin-foie
• microbiote intestinal. En l’absence de thérapies pharmacologiques officiellement approuvées pour le traitement de la NAFLD, les lignes directrices recommandent des interventions basées sur le mode de vie, tant en termes quantitatifs que qualitatifs en matière d’alimentation et d’exercice physique accru. Le régime alimentaire peut améliorer la NAFLD en réduisant la quantité de graisse hépatique et la résistance à l’insuline, tandis que l’exercice favorise la perte de poids et améliore la fonction hépatique.

Limiter l'apport calorique dans les régimes alimentaires, réduire la consommation d'alcool et réduire la consommation d'aliments hautement transformés se sont avérés être les facteurs les plus importants dans la gestion de la NAFLD.

Concernant le régime méditerranéen, bien qu'il existe des études démontrant son efficacité pour améliorer la NAFLD, aucune publication n'a examiné quel modèle de régime méditerranéen est le meilleur pour la NAFLD en termes de teneur en macronutriments. Dans le régime méditerranéen, les glucides sont principalement apportés par des aliments riches en fibres et à faible indice glycémique ou à faible charge glycémique, tandis que les lipides sont principalement apportés par des aliments riches en acides gras monoinsaturés (principalement l'huile d'olive) et en acides gras polyinsaturés (principalement les fruits secs). , poisson et légumes). On ne sait pas si les variations de la proportion de glucides et de lipides, qui caractérisent le régime méditerranéen, peuvent influencer favorablement ou défavorablement le développement de la NAFLD et de la NASH.

Il a été démontré que l’exercice physique réduit la quantité de graisse hépatique et que ce changement est associé à des modifications du poids corporel et de la capacité cardiorespiratoire.

Des études récentes suggèrent que les modifications du microbiote intestinal pourraient représenter une nouvelle stratégie pour prévenir ou traiter la NAFLD.

Une étude prospective récente a observé que la NAFLD est associée à un risque accru de 20 % de développer le syndrome du côlon irritable (SCI), une maladie caractérisée par des douleurs abdominales et des ballonnements, des diarrhées fréquentes ou une constipation prolongée, souvent alternées périodiques.

Étant donné que la NAFLD et le SCI partagent des changements dans les taux circulants de cytokines proinflammatoires, une augmentation du (TNF)-α, de l'interleukine (IL)-6 et une diminution de l'IL-10, des altérations de la barrière intestinale et des altérations de la motilité intestinale, on ne peut exclure cette amélioration. ou une aggravation du NFLD pourrait influencer l'amélioration ou l'aggravation du SCI.

L'inflammation associée à l'obésité peut à son tour jouer un rôle important dans le développement de troubles gastro-intestinaux. Il s’agit d’un état chronique de faible intensité qui touche tout l’organisme. L'obésité est liée à une augmentation des cytokines inflammatoires dans les tissus qui activent les réponses immunitaires, modifiant ainsi les voies métaboliques cellulaires. L'inflammation chronique de faible intensité et la variation de la concentration des hormones métaboliques, ainsi que la répartition du tissu adipeux dans la cavité abdominale et les altérations des populations bactériennes du microbiote intestinal, représentent les principaux facteurs impliqués dans le développement des maladies gastro-intestinales. Des pathologies qui se développent précisément à travers des altérations de la barrière intestinale. Lors de l’évaluation de l’intégrité de la barrière intestinale, il est important de prendre en compte la zonuline, un peptide gastro-intestinal capable de moduler la fonctionnalité des jonctions serrées.

Il a été démontré que les taux sériques de zonuline sont en corrélation avec l'étendue des dommages causés à la barrière muqueuse. Les dommages cellulaires et/ou TJ peuvent avoir un impact sur le bon fonctionnement de l’intestin perméable. Les I-FABP sont des protéines cytosoliques présentes dans les cellules épithéliales responsables du transport des acides gras et sont libérées dans la circulation suite à la perte de l'intégrité membranaire et éliminées dans les urines et représentent un marqueur non invasif de dommages au niveau épithélial intestinal.

Des altérations de la fonction barrière peuvent favoriser l’entrée des bactéries et de leurs produits. Il a été démontré que le lipopolysaccharide (LPS) influence la fonction barrière. Dans des conditions physiologiques, le LPS est incapable de traverser l’épithélium intact, mais en présence d’une intégrité épithéliale réduite, il est capable de traverser la barrière gastro-intestinale.

Le tryptophane, acide aminé essentiel pour l'homme, est catabolisé par les bactéries commensales en divers dérivés, qui sont absorbés par l'intestin et éliminés dans les urines. Deux de ces composés, l'indole et le skatole, sont actuellement utilisés pour diagnostiquer respectivement la dysbiose de l'intestin grêle et du côlon.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE CLINIQUE L'étude, menée sur des patients souffrant à la fois d'obésité (IMC > 30,0) et de NAFLD (diagnostiqué par FLI (indice de foie gras) et/ou Fibroscan sera une étude interventionnelle à deux bras, avec nutrition et exercice physique accru. Les patients inscrits, qui répondent aux critères d'inclusion, seront assignés au hasard à l'un des deux bras d'étude et il leur sera demandé de suivre un régime personnalisé basé sur des caractéristiques anthropométriques, en fonction du pourcentage de macronutriments dans leur bras. Il sera demandé à tous les patients de suivre un régime hypocalorique, avec ¾ des calories d'un régime isocalorique. Le programme d'exercices administré aux patients sera le même pour tout le monde. Après avoir établi des critères communs pour le recrutement des patients (présence d'obésité et de NAFLD), le type de régime hypocalorique (3/4 d'un régime isocalorique) et le type d'exercice physique, les patients seront recrutés et répartis au hasard dans les deux bras d'intervention. Le bras 1 implique un régime hypocalorique, répondant aux critères du régime méditerranéen, avec le pourcentage de macronutriments suivant : glucides 50 % des calories totales, lipides 30 %, protéines 20 % ; Le bras 2 implique un régime hypocalorique, répondant aux critères du régime méditerranéen, avec le pourcentage de macronutriments suivant : glucides 30 % des calories totales, lipides 50 %, protéines 20 %.

L’exercice sera structuré et organisé. Une prescription efficace comprend un programme d’exercices systématiquement conçu et personnalisé en termes de fréquence, d’intensité, de durée, de type, de volume et de progression.

Fréquence. L'activité physique (marche) sera pratiquée en extérieur sur un parcours urbain 3 fois par semaine, à des jours non consécutifs, pendant 12 semaines.

Intensité. L'intensité de l'exercice (50/75% de la FC max). Type. Le type d’exercice est aérobie modéré avec une vitesse allant de 5 à 10 km/h.

Temps. Sortie d'une durée de 60 minutes Le traitement durera 3 mois et, en plus de la V0 (Visite de Dépistage), 3 visites supplémentaires sont prévues (V1-V2-V3).

Les patients souffrant d'obésité (IMC > 30,0) et de NAFLD, qui ne prennent pas de médicaments de manière stable, seront considérés comme potentiellement éligibles à l'inscription.

À V0, les patients potentiellement inscriptibles subiront :

• Anamnèse;
• Fibroscan, pour évaluer le degré de stéatose hépatique ;
• Enquête sur les caractéristiques anthropométriques
• Examen de bioimpédance ;
• Évaluation de la composition corporelle par DEXA
• Livraison de l'accéléromètre au patient, en prêt pour utilisation pendant les 7 prochains jours.
• Réussite de l'IPAQ-SF et histoire du sport. Si les critères d'inclusion sont remplis, les patients inscrits seront invités à revenir pour la V1, après 7 jours pour recevoir le plan diététique et il leur sera demandé de remplir deux questionnaires évaluant les symptômes gastro-intestinaux, Syndrome du côlon irritable - Système de notation de gravité (IBS-SSS) , spécifiques aux symptômes du SCI, et l'échelle d'évaluation des symptômes gastro-intestinaux (GSRS), qui évalue les symptômes gastro-intestinaux de manière plus générale. Les patients seront également invités à remplir le questionnaire Morningness-Eveningness (MEQ-SA). Les caractéristiques intestinales seront évaluées à l'aide de l'échelle de Bristol avant, pendant et après la période d'intervention.

À V1, les patients subiront également un prélèvement sanguin par ponction veineuse. Il leur sera demandé d'apporter deux échantillons de selles pour l'évaluation du microbiote intestinal, de la zonuline fécale et du métabolome fécal. Il vous sera également demandé d’apporter deux échantillons d’urine. Des échantillons de selles et d'urine seront demandés pour chaque visite (V1-V2-V3) La caractérisation du microbiome sera effectuée à l'aide d'une approche de métabarcodage ADN et de métatranscriptomique. L'analyse des métabarcodes ADN sera effectuée à l'aide des régions hypervariables V5-V6 de l'ARNr 16S pour les bactéries (plateforme MiSeq-Illumina). Les échantillons jugés significatifs dans l'analyse du métabarcoding ADN seront soumis à une analyse métatracryptomique (plateforme NextSeq 500 - Illumina). Les données métagénomiques et métatracryptomiques seront analysées à l'aide de pipelines bioinformatiques.

Des examens métabolomiques seront effectués sur des échantillons de selles et d'urine. Dosage des peptides barrières : les dosages de la zonuline fécale et sérique, ainsi que de l'I-FABP, du DAO et du LPS circulant dans le sérum seront effectués à l'aide de méthodes ELISA disponibles dans le commerce.

Dosage de l'indole et du skatole dans les urines : l'indole est dosé avec une méthode d'analyse colorimétrique tandis que le skatole est déterminé par une méthode chromatographique avec détection fluorométrique sur les urines recueillies tôt le matin. Lorsque les valeurs urinaires d’indole et de skatole dépassent le seuil normal, elles expriment respectivement une dysbiose fermentaire (dans l’intestin grêle) et putréfiante (dans le côlon).

Au cours de la V1, les patients recevront également un journal des symptômes gastro-intestinaux à remplir jusqu'à la prochaine visite, ainsi que pour les visites ultérieures.

Il y aura en plus :

• Test de mesure de la force musculaire : test HandGripp ;
• Test de mesure des performances physiques : SPPB ;
• Test d'équilibre dynamique : (TGUG, test Time Get Up and Go)
• Épreuve de marche de 2 km.
• Test Sit and Reach Enfin, quatre questionnaires seront administrés pour évaluer les niveaux d'anxiété, de dépression et de stress. Plus précisément, l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et l'échelle de stress perçu (PSS), l'échelle de contrôle du locus de Rotter (Q_LOC) et l'inventaire de gratification différée (DGI).

Les patients seront rappelés après 45 jours (V2) et 90 jours (V3).

Lors de ces visites ils seront soumis à :

• prélèvement sanguin par ponction veineuse ;
• Questionnaire GSRS ;
• Questionnaire IBS-SSS ;
• Détection de caractéristiques anthropométriques ;
• Test de bioimpédance

Dans la seule V3, les patients subiront également :

• Remplir le questionnaire HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) ;
• Remplir le questionnaire PSS (Perceived Stress Scale) ;
• Remplir le questionnaire sur l'échelle du locus de contrôle de Rotter (Q_LOC)
• Remplir le questionnaire Delaying Gratification Inventory (DGI).
• Test de mesure de la force musculaire HandGripp Test ;
• Test de mesure des performances physiques : SPPB ;
• Test d'équilibre dynamique : (TGUG, test Time Get Up and Go)
• Test de marche de 2 km.
• Test Sit and Reach L'échantillon de sang prélevé lors des examens V1-V2-V3 sera utilisé pour le dosage des paramètres hématochimiques de routine et des paramètres de risque nutritionnels, métaboliques et cardiovasculaires (glycémie, hémoglobine insulino-glyquée, triglycérides, cholestérol total, cholestérol HDL et LDL). , transaminases (AST et ALT), γGT, créatininémie, uricinémie, formule sanguine, ferritine, 25-OH-vitamine D, calcémie, IGF-I, TSH, FT3, FT4, proBNP). Sur la base des résultats, le degré de résistance à l'insuline (indice HOMA) et le degré de stéatose hépatique FLI (indice de foie gras) seront calculés, sur la base de paramètres anthropométriques (IMC, circonférence abdominale) et hématochimiques (triglycérides et γGT).) et fibrose hépatique (FIB-4).

Adipokines majeures (leptine, adiponcétine, RBP-4, résistine, visfatine, chimérine), principaux facteurs de croissance hépatique (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1), principales cytokines pro-inflammatoires (C-réactives à haute sensibilité protéine, IL-6, IL-8 et TNF-α) et les cytokines anti-inflammatoires (IL-4) seront également mesurées.