Influencia de una dieta mediterránea combinada con una intervención de actividad física sobre la NAFLD y los parámetros de inflamación. (NAFLD-POS5)

ANTECEDENTES Las enfermedades hepáticas crónicas se encuentran entre las principales causas de morbilidad y mortalidad. El aumento de la mortalidad por enfermedades hepáticas se ha asociado con una mayor prevalencia de NAFLD. El término "enfermedad del hígado graso" es el sello distintivo de NAFLD y se refiere a un depósito de grasa en las células del hígado superior al 5% que no está relacionado con la ingesta de alcohol, infecciones virales o el uso de drogas. La esteatosis hepática es un factor de riesgo independiente para todas las alteraciones hepáticas que caracterizan a la NAFLD y, en particular, la inflamación y la fibrosis.

El porcentaje de NAFLD tiende a aumentar con el aumento del IMC, la edad, la presencia de enfermedades metabólicas como la dislipidemia y la diabetes tipo 2.

Los siguientes están involucrados en la aparición y progresión de NAFLD:

• resistencia a la insulina
• inflamación generalizada;
• vías intestino-hígado
• microbiota intestinal. A falta de terapias farmacológicas oficialmente aprobadas para el tratamiento de la EHGNA, las directrices recomiendan intervenciones basadas en el estilo de vida, tanto en términos cuantitativos como cualitativos en dieta y aumento del ejercicio físico. La dieta puede mejorar la NAFLD al reducir la cantidad de grasa hepática y la resistencia a la insulina, mientras que el ejercicio promueve la pérdida de peso y mejora la función hepática.

Limitar la ingesta de calorías en las dietas, reducir el consumo de alcohol y reducir el consumo de alimentos altamente procesados ​​ha demostrado ser el factor más importante en el tratamiento de la NAFLD.

Respecto a la dieta mediterránea, aunque existen estudios que demuestran su eficacia para mejorar la EHGNA, no hay publicaciones que hayan examinado qué modelo de dieta mediterránea es mejor para la EHGNA en cuanto a contenido de macronutrientes. En la dieta mediterránea, los hidratos de carbono son aportados principalmente por alimentos ricos en fibra y con bajo índice glucémico o baja carga glucémica, mientras que los lípidos son aportados principalmente por alimentos ricos en ácidos grasos monoinsaturados (principalmente aceite de oliva) y ácidos grasos poliinsaturados (principalmente frutos secos). , pescado y verduras). No se sabe si las variaciones en la proporción de carbohidratos y lípidos, que caracterizan la dieta mediterránea, pueden influir favorable o desfavorablemente en el desarrollo de NAFLD y NASH.

Se ha demostrado que el ejercicio físico reduce la cantidad de grasa hepática y este cambio se asocia con cambios en el peso corporal y la capacidad cardiorrespiratoria.

Estudios recientes sugieren que los cambios en la microbiota intestinal pueden representar una nueva estrategia para prevenir o tratar la NAFLD.

Un estudio prospectivo reciente observó que la NAFLD se asocia con un 20% más de riesgo de desarrollar síndrome del intestino irritable (SII), una enfermedad caracterizada por dolor e hinchazón abdominal, diarrea frecuente o estreñimiento prolongado, a menudo alterno periódico.

Dado que la NAFLD y el SII comparten cambios en los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias, aumento de (TNF)-α, interleucina (IL)-6 y disminución de IL-10, alteraciones en la barrera intestinal y alteraciones en la motilidad intestinal, no se puede excluir esa mejora. o el empeoramiento de la NFLD podría influir en la mejora o el empeoramiento del SII.

La inflamación asociada con la obesidad puede, a su vez, desempeñar un papel importante en el desarrollo de trastornos gastrointestinales. Es un estado crónico de baja intensidad que involucra a todo el organismo. La obesidad está relacionada con un aumento de citoquinas inflamatorias en los tejidos que activan las respuestas inmunes, alterando las vías metabólicas celulares. La inflamación crónica de baja intensidad y la variación en la concentración de hormonas metabólicas, junto con la distribución del tejido adiposo en la cavidad abdominal y las alteraciones en las poblaciones bacterianas de la microbiota intestinal, representan los principales factores implicados en el desarrollo de enfermedades gastrointestinales. Patologías que se desarrollan precisamente a través de alteraciones de la barrera intestinal. Al evaluar la integridad de la barrera intestinal, es importante considerar la zonulina, un péptido gastrointestinal capaz de modular la funcionalidad de las uniones estrechas.

Se ha demostrado que los niveles séricos de zonulina se correlacionan con la extensión del daño a la barrera mucosa. El daño celular y/o TJ puede afectar la función adecuada del intestino permeable. Las I-FABP son proteínas citosólicas presentes en las células epiteliales encargadas del transporte de ácidos grasos y se liberan a la circulación tras la pérdida de integridad de la membrana y se eliminan por la orina y representan un marcador no invasivo de daño a nivel epitelial intestinal.

Las alteraciones en la función barrera pueden favorecer la entrada de bacterias y sus productos. Se ha descubierto que el lipopolisacárido (LPS) influye en la función de barrera. En condiciones fisiológicas, el LPS no puede cruzar el epitelio intacto, pero en presencia de una integridad epitelial reducida puede cruzar la barrera gastrointestinal.

El triptófano, un aminoácido esencial para el ser humano, es catabolizado por bacterias comensales en diversos derivados, que son absorbidos por el intestino y eliminados por la orina. Dos de estos compuestos, el indol y el escatol, se utilizan actualmente para diagnosticar la disbiosis del intestino delgado y del colon, respectivamente.

DISEÑO DEL ESTUDIO CLÍNICO El estudio, realizado en pacientes con obesidad (IMC> 30,0) y NAFLD (diagnosticado por FLI (índice de hígado graso) y / o Fibroscan será un estudio intervencionista de dos brazos, con ejercicio físico nutricional y aumentado. Los pacientes inscritos, que cumplan con los criterios de inclusión, serán asignados aleatoriamente a uno de los dos brazos del estudio y se les pedirá que sigan una dieta personalizada basada en características antropométricas, siguiendo el porcentaje de macronutrientes en su brazo. A todos los pacientes se les pedirá que sigan una dieta hipocalórica, con ¾ de las calorías de una dieta isocalórica. El programa de ejercicios administrado a los pacientes será el mismo para todos. Habiendo establecido criterios comunes para el reclutamiento de pacientes (presencia de obesidad y NAFLD), tipo de dieta baja en calorías (3/4 de una dieta isocalórica) y tipo de ejercicio físico, los pacientes serán inscritos y asignados aleatoriamente a los dos brazos de intervención. El grupo 1 implica una dieta baja en calorías, que cumple con los criterios de la dieta mediterránea, con el siguiente porcentaje de macronutrientes: carbohidratos 50% de las calorías totales, lípidos 30%, proteínas 20%; El grupo 2 implica una dieta baja en calorías, que cumple con los criterios de la dieta mediterránea, con el siguiente porcentaje de macronutrientes: carbohidratos 30% del total de calorías, lípidos 50%, proteínas 20%.

El ejercicio estará estructurado y organizado. Una prescripción eficaz incluye un programa de ejercicios sistemáticamente diseñado y personalizado en términos de frecuencia, intensidad, tiempo, tipo, volumen y progresión.

Frecuencia. La actividad física (caminar) se realizará al aire libre en recorrido urbano 3 veces por semana, en días no consecutivos, durante 12 semanas.

Intensidad. La intensidad del ejercicio (50/75% de la FC máxima). Tipo. El tipo de ejercicio es aeróbico moderado con una velocidad que oscila entre 5 y 10 km/h.

Tiempo. Salida de 60 minutos El tratamiento tendrá una duración de 3 meses y, además de la V0 (Screening Visit), están previstas 3 visitas más (V1-V2-V3).

Los pacientes con obesidad (IMC> 30,0) y NAFLD, que no toman medicamentos de manera estable, se considerarán potencialmente elegibles para la inscripción.

En V0, los pacientes potencialmente inscribibles se someterán a:

• Anamnesia;
• Fibroscan, para evaluar el grado de esteatosis hepática;
• Encuesta de características antropométricas.
• Examen de bioimpedancia;
• Evaluación de composición corporal por DEXA
• Entrega del acelerómetro al paciente, en préstamo para su uso durante los próximos 7 días.
• Realización de IPAQ-SF e historia deportiva. Si se cumplen los criterios de inclusión, se invitará a los pacientes inscritos a regresar para V1, después de 7 días para recibir el plan dietético y se les pedirá que completen dos cuestionarios que evalúan los síntomas gastrointestinales, Síndrome del intestino irritable - Sistema de puntuación de gravedad (IBS-SSS) , específica para los síntomas del SII, y la Escala de calificación de síntomas gastrointestinales (GSRS), que evalúa los síntomas gastrointestinales de manera más general. También se pedirá a los pacientes que completen el Cuestionario Morningness-Evenness (MEQ-SA). Las características intestinales se evaluarán mediante la escala de Bristol antes, durante y después del período de intervención.

En V1, los pacientes también se someterán a una muestra de sangre mediante punción venosa. Se les pedirá que traigan dos muestras de heces para la evaluación de la microbiota intestinal, la zonulina fecal y el metaboloma fecal. También se le pedirá que traiga dos muestras de orina. Se solicitarán muestras de heces y orina para cada visita (V1-V2-V3). La caracterización del microbioma se realizará mediante un enfoque de metatranscriptómica y metabarcodificación de ADN. El análisis de metabarcodificación de ADN se realizará utilizando las regiones hipervariables V5-V6 del ARNr 16S para bacterias (plataforma MiSeq-Illumina). Las muestras que se consideren significativas en el análisis de metabarcodificación de ADN se someterán a análisis metatracriptómico (plataforma NextSeq 500 - Illumina). Los datos metagenómicos y metatracriptómicos se analizarán mediante procesos bioinformáticos.

Se realizarán exámenes metabolómicos en muestras de heces y orina. Ensayo de péptido de barrera: ensayos de zonulina fecal y sérica, así como I-FABP, DAO y LPS circulante en suero se realizarán utilizando métodos ELISA disponibles comercialmente.

Dosificación de indol y escatol en orina: el indol se dosifica mediante un método analítico colorimétrico, mientras que el escatol se determina mediante un método cromatográfico con detección fluorométrica en la orina recogida temprano en la mañana. Cuando los valores urinarios de indol y escatol exceden el umbral normal, expresan disbiosis fermentativa (en el intestino delgado) y putrefactiva (en el colon), respectivamente.

Durante V1, los pacientes también recibirán un diario de síntomas gastrointestinales para completar hasta la próxima visita, así como para visitas posteriores.

Además habrá:

• Prueba de medición de la fuerza muscular: prueba HandGripp;
• Prueba para medir el rendimiento físico: SPPB;
• Prueba de equilibrio dinámico: (TGUG, prueba Time Get Up and Go)
• Prueba de marcha de 2 km.
• Prueba de sentarse y alcanzar Finalmente, se administrarán cuatro cuestionarios para evaluar los niveles de ansiedad, depresión y estrés. En concreto, la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) y la Escala de Estrés Percibido (PSS), la Escala de Locus de Control de Rotter (Q_LOC) y el Inventario de Retraso de Gratificación (DGI).

Los pacientes serán retirados después de 45 días (V2) y 90 días (V3).

Durante estas visitas serán sometidos a:

• muestreo de sangre por punción venosa;
• Cuestionario GSRS;
• Cuestionario SII-SSS;
• Detección de características antropométricas;
• Prueba de bioimpedancia

Solo en V3, los pacientes también se someterán a:

• Cumplimiento del cuestionario HADS (Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria);
• Cumplimiento del cuestionario PSS (Escala de Estrés Percibido);
• Completar el cuestionario de la escala del locus de control de Rotter (Q_LOC)
• Cumplimiento del cuestionario del Inventario de Dilatación de Gratificación (DGI).
• Prueba para medir la fuerza muscular HandGripp Test;
• Prueba para medir el rendimiento físico: SPPB;
• Prueba de equilibrio dinámico: (TGUG, prueba Time Get Up and Go)
• Prueba de marcha de 2 km.
• Sit and Reach Test La muestra de sangre extraída en los exámenes V1-V2-V3 se utilizará para la dosificación de parámetros hematoquímicos de rutina y parámetros nutricionales, metabólicos y de riesgo cardiovascular (glucemia, hemoglobina insulina glucosilada, triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL y LDL). , transaminasas (AST y ALT), γGT, creatininemia, uricinemia, hemograma, ferritina, 25-OH-vitamina D, calcemia, IGF-I, TSH, FT3, FT4, proBNP). A partir de los resultados se calculará el grado de resistencia a la insulina (índice HOMA) y el grado de esteatosis hepática FLI, (índice de hígado graso), en base a parámetros antropométricos (IMC, circunferencia abdominal) y hematoquímicos (triglicéridos y γGT). y fibrosis hepática (FIB-4).

Adipocinas principales (leptina, adiponcetina, RBP-4, resistina, visfatina, quemerina), factores de crecimiento hepático principales (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1), citocinas proinflamatorias principales (reactivo C de alta sensibilidad También se medirán proteínas, IL-6, IL-8 y TNF-α) y citocinas antiinflamatorias (IL-4).