Nikotiiniriippuvuuden geneettisen perustan selvittäminen uusia terapeuttisia strategioita varten (NicoGen)

Tupakointi on edelleen suurin ehkäistävissä oleva kroonisten sairauksien ja ennenaikaisen kuolleisuuden riskitekijä maailmanlaajuisesti. Vaikka useita lääkkeitä on hyväksytty auttamaan tupakoinnin lopettamisessa, useimmat henkilöt uusiutuvat alkuperäisen raittiuden jälkeen, ja vain noin 15 % saavuttaa pitkäaikaisen 6–12 kuukauden vieroitushoidon. Tämä korostaa kriittistä tarvetta tunnistaa uusia lääkekohteita ja kehittää tehokkaampia farmakoterapioita nikotiiniriippuvuuden hoitamiseksi ja pitkäaikaisen tupakoinnin pidättäytymisen ylläpitämiseksi.

Ehdotetun tapausvertailututkimuksen tavoitteena on hyödyntää monitieteistä lähestymistapaa, jossa yhdistetään geneettinen epidemiologia ja molekyylibiologia, jotta: 1) tunnistetaan mahdolliset uudet lääkkeelliset kohteet tupakoinnin lopettamiselle käyttämällä Mendelin satunnaistusstrategiaa (MR) ja 2) arvioidaan, onko epigeneettisiä modifikaatioita (DNA) tunnistettujen lääkekohdegeenien metylaatio) liittyvät motivaatioon tupakoinnin lopettamiseen, nikotiiniriippuvuuden vakavuuteen ja alttiuteen tupakoinnin uusiutumiselle lopettamisyrityksen jälkeen.

Erityisesti hyödynnämme laajamittaisia ​​genomisia tietojoukkoja ilmentymiskvantitatiivisista piirteilokuksista (eQTL:t) ja proteiinin kvantitatiivisista piirrelokuksista (pQTL:t) tunnistaaksemme geneettisiä variantteja, jotka vaikuttavat lääkkeiden kelpaavia proteiineja koodaavien geenien ilmentymiseen/tasoihin (hyväksyttyjen lääkkeiden/kliinisten ehdokkaiden kohteet). MR-analyysit määrittävät sitten, onko näiden geenien geneettisesti ennustettu ilmentyminen syy-seuraussuhteessa tupakoinnin lopettamisen tuloksiin.

Lisäksi rekrytoidaan 200 nykyistä tupakoitsijaa (100 miestä, 100 naista). Aloitusvaiheessa osallistujat täyttävät kyselylomakkeet nikotiiniriippuvuudesta ja lopettamismotivaatiosta, ja sylkinäytteet kerätään DNA:n erottamista varten. Sen jälkeen he käyvät läpi 6 kuukauden lopetusjakson, ja raittiuden tila tarkistetaan biokemiallisesti kuuden kuukauden kuluttua.

R01:ssä tunnistettujen parhaiden ehdokaslääkekohdegeenien metylaatiotasot arvioidaan ja niitä verrataan seuraavien välillä: 1) Tapaukset, jotka saavuttavat ≥6 kuukauden raittiuden vs. relapsoituneet kontrollit, 2) Korkea vs. alhainen motivaatio lopettaa ryhmät ja 3) Korkea vs. matalan nikotiiniriippuvuuden ryhmät. Tämä mahdollistaa epigeneettisten biomarkkerien tunnistamisen, jotka ennustavat lopetustuloksia.

Lisäksi selvitetään mahdollisia sukupuolten välisiä eroja geenimetylaation, motivaation, riippuvuuden ja uusiutumishaavoittuvuuden välisissä yhteyksissä sukupuolispesifisten huumekohteiden tunnistamiseksi.