Desentrañar la base genética de la adicción a la nicotina para nuevas estrategias terapéuticas (NicoGen)

El tabaquismo sigue siendo el mayor factor de riesgo prevenible de enfermedades crónicas y mortalidad prematura en todo el mundo. Si bien se han aprobado varios medicamentos para ayudar a dejar de fumar, la mayoría de las personas recaen después de un período inicial de abstinencia, y sólo alrededor del 15% logra una abstinencia a largo plazo más allá de 6 a 12 meses. Esto pone de relieve la necesidad crítica de identificar nuevos objetivos farmacológicos y desarrollar farmacoterapias más eficaces para tratar la adicción a la nicotina y mantener la abstinencia tabáquica a largo plazo.

El estudio de casos y controles propuesto tiene como objetivo aprovechar un enfoque interdisciplinario que combina la epidemiología genética y la biología molecular para: 1) Identificar posibles nuevos objetivos farmacológicos para dejar de fumar utilizando una estrategia de aleatorización mendeliana (MR) de reutilización de fármacos, y 2) Evaluar si las modificaciones epigenéticas (ADN) metilación) de los genes diana de fármacos identificados se asocian con la motivación para dejar de fumar, la gravedad de la dependencia de la nicotina y la vulnerabilidad a la recaída después de un intento de dejar de fumar.

Específicamente, utilizaremos conjuntos de datos genómicos a gran escala de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) y loci de rasgos cuantitativos de proteínas (pQTL) para identificar variantes genéticas que influyen en la expresión/niveles de genes que codifican proteínas farmacológicas (objetivos de fármacos aprobados/candidatos clínicos). Luego, los análisis de resonancia magnética determinarán si la expresión genéticamente predicha de estos genes está causalmente relacionada con los resultados para dejar de fumar.

Además, se reclutarán 200 fumadores de cigarrillos actuales (100 hombres, 100 mujeres). Al inicio del estudio, los participantes completarán cuestionarios sobre la dependencia de la nicotina y la motivación para dejar de fumar, con muestras de saliva recolectadas para la extracción de ADN. Luego se someterán a un período de cese de 6 meses, con verificación bioquímica del estado de abstinencia a los 6 meses.

Los niveles de metilación de los principales genes diana candidatos a fármacos identificados en R01 se evaluarán y compararán entre: 1) Casos que logran ≥6 meses de abstinencia versus controles con recaída, 2) Grupos de motivación alta versus baja para dejar de fumar, y 3) Grupos de alta versus baja motivación para dejar de fumar, y 3) Alta versus baja motivación para dejar de fumar. Grupos con baja dependencia de la nicotina. Esto permite la identificación de biomarcadores epigenéticos que predicen los resultados del abandono del hábito de fumar.

Además, se explorarán posibles diferencias de género en las asociaciones entre la metilación de genes, la motivación, la dependencia y la vulnerabilidad a las recaídas para identificar objetivos farmacológicos específicos de cada género.