Avdekke det genetiske grunnlaget for nikotinavhengighet for nye terapeutiske strategier (NicoGen)

Sigarettrøyking er fortsatt den største forebyggbare risikofaktoren for kroniske sykdommer og for tidlig dødelighet over hele verden. Mens flere medisiner har blitt godkjent for å hjelpe røykeslutt, får de fleste tilbakefall etter en innledende periode med avholdenhet, med bare rundt 15 % som oppnår langvarig avholdenhet utover 6-12 måneder. Dette fremhever et kritisk behov for å identifisere nye medikamentmål og utvikle mer effektive farmakoterapier for å behandle nikotinavhengighet og opprettholde langvarig røykeavholdenhet.

Den foreslåtte case-control-studien tar sikte på å utnytte en tverrfaglig tilnærming som kombinerer genetisk epidemiologi og molekylærbiologi for å: 1) Identifisere potensielle nye medisinerbare mål for røykeslutt ved å bruke en mendelsk randomiseringsstrategi (MR), og 2) vurdere om epigenetiske modifikasjoner (DNA) metylering) av de identifiserte medikamentmålgenene er assosiert med motivasjon til å slutte å røyke, alvorlighetsgrad av nikotinavhengighet og sårbarhet for tilbakefall av røyking etter et sluttforsøk.

Spesifikt vil vi bruke storskala genomiske datasett av ekspresjonskvantitative egenskaper loci (eQTLs) og protein kvantitative trait loci (pQTLs) for å identifisere genetiske varianter som påvirker ekspresjon/nivåer av gener som koder for druggable proteiner (mål for godkjente legemidler/kliniske kandidater). MR-analyser vil deretter avgjøre om genetisk forutsagt uttrykk for disse genene er årsaksmessig relatert til utfall av røykeslutt.

I tillegg vil 200 nåværende sigarettrøkere (100 menn, 100 kvinner) rekrutteres. Ved baseline vil deltakerne fylle ut spørreskjemaer om nikotinavhengighet og motivasjon til å slutte, med spyttprøver samlet inn for DNA-ekstraksjon. De vil da gjennomgå en 6 måneders opphørsperiode, med biokjemisk verifisering av abstinensstatus ved 6 måneder.

Metyleringsnivåene til toppkandidat-medikamentmålgenene identifisert i R01 vil bli vurdert og sammenlignet mellom: 1) Tilfeller som oppnår ≥6 måneders abstinens vs. tilbakefallskontroller, 2) Høy vs. lav motivasjon til å slutte i grupper, og 3) Høy vs. lav nikotinavhengighet. Dette tillater identifikasjon av epigenetiske biomarkører som forutsier utfall av opphør.

I tillegg vil potensielle kjønnsforskjeller i assosiasjonene mellom genmetylering, motivasjon, avhengighet og tilbakefallssårbarhet bli utforsket for å identifisere kjønnsspesifikke medikamentmål.