Desvendando a base genética do vício em nicotina para novas estratégias terapêuticas (NicoGen)

O tabagismo continua a ser o maior factor de risco evitável para doenças crónicas e mortalidade prematura em todo o mundo. Embora vários medicamentos tenham sido aprovados para ajudar na cessação do tabagismo, a maioria dos indivíduos recaem após um período inicial de abstinência, com apenas cerca de 15% a alcançar a abstinência a longo prazo, para além dos 6-12 meses. Isto destaca uma necessidade crítica de identificar novos alvos de drogas e desenvolver farmacoterapias mais eficazes para tratar a dependência da nicotina e manter a abstinência do tabagismo a longo prazo.

O estudo de caso-controle proposto visa alavancar uma abordagem interdisciplinar combinando epidemiologia genética e biologia molecular para: 1) Identificar novos alvos potenciais para parar de fumar usando uma estratégia de randomização mendeliana (MR) de reaproveitamento de drogas, e 2) Avaliar se as modificações epigenéticas (DNA metilação) dos genes-alvo da droga identificados estão associados à motivação para parar de fumar, à gravidade da dependência da nicotina e à vulnerabilidade à recaída do tabagismo após uma tentativa de cessação.

Especificamente, utilizaremos conjuntos de dados genômicos em larga escala de loci de características quantitativas de expressão (eQTLs) e loci de características quantitativas de proteínas (pQTLs) para identificar variantes genéticas que influenciam a expressão/níveis de genes que codificam proteínas drogadas (alvos de medicamentos aprovados/candidatos clínicos). As análises de RM determinarão então se a expressão geneticamente prevista desses genes está causalmente relacionada aos resultados da cessação do tabagismo.

Além disso, 200 fumantes atuais (100 homens, 100 mulheres) serão recrutados. No início do estudo, os participantes preencherão questionários sobre dependência de nicotina e motivação para parar de fumar, com amostras de saliva coletadas para extração de DNA. Eles serão então submetidos a um período de cessação de 6 meses, com verificação bioquímica do estado de abstinência aos 6 meses.

Os níveis de metilação dos principais genes-alvo de medicamentos candidatos identificados em R01 serão avaliados e comparados entre: 1) Casos que atingem abstinência ≥6 meses vs. controles recaídas, 2) Alta vs. . grupos com baixa dependência de nicotina. Isto permite a identificação de biomarcadores epigenéticos preditivos de resultados de cessação.

Além disso, potenciais diferenças de género nas associações entre metilação genética, motivação, dependência e vulnerabilidade à recaída serão exploradas para identificar alvos de medicamentos específicos de género.