Odkrywanie genetycznych podstaw uzależnienia od nikotyny dla nowych strategii terapeutycznych (NicoGen)

Palenie papierosów pozostaje największym, możliwym do uniknięcia czynnikiem ryzyka chorób przewlekłych i przedwczesnej umieralności na całym świecie. Chociaż zatwierdzono kilka leków pomagających w rzuceniu palenia, większość osób nawraca po początkowym okresie abstynencji, a tylko około 15% osiąga długoterminową abstynencję przekraczającą 6-12 miesięcy. Podkreśla to krytyczną potrzebę zidentyfikowania nowych celów dla nowych leków i opracowania skuteczniejszych farmakoterapii w leczeniu uzależnienia od nikotyny i utrzymywaniu długotrwałej abstynencji od palenia.

Proponowane badanie kliniczno-kontrolne ma na celu wykorzystanie interdyscyplinarnego podejścia łączącego epidemiologię genetyczną i biologię molekularną do: 1) identyfikacji potencjalnych nowych, podatnych na leki celów rzucenia palenia przy użyciu strategii randomizacji mendlowskiej zmiany przeznaczenia leku oraz 2) oceny, czy modyfikacje epigenetyczne (DNA) metylacja) zidentyfikowanych docelowych genów leku są powiązane z motywacją do rzucenia palenia, ciężkością uzależnienia od nikotyny i podatnością na nawrót palenia po próbie rzucenia palenia.

W szczególności wykorzystamy wielkoskalowe zbiory danych genomowych dotyczące loci cech ilościowych (eQTL) i loci cech ilościowych białek (pQTL), aby zidentyfikować warianty genetyczne, które wpływają na ekspresję/poziomy genów kodujących białka nadające się do leczenia (cele zatwierdzonych leków/kandydatów klinicznych). Analizy MR pozwolą następnie określić, czy genetycznie przewidywana ekspresja tych genów jest przyczynowo powiązana z efektami zaprzestania palenia.

Dodatkowo zrekrutowanych zostanie 200 aktualnych palaczy papierosów (100 mężczyzn, 100 kobiet). Na początku uczestnicy wypełnią kwestionariusze dotyczące uzależnienia od nikotyny i motywacji do rzucenia palenia, pobierając próbki śliny w celu ekstrakcji DNA. Następnie przejdą 6-miesięczny okres zaprzestania palenia, z biochemiczną weryfikacją stanu abstynencji po 6 miesiącach.

Poziomy metylacji najważniejszych kandydatów na geny docelowe leku zidentyfikowane w R01 zostaną ocenione i porównane pomiędzy: 1) przypadkami, które osiągnęły abstynencję przez ≥6 miesięcy z grupą kontrolną z nawrotem choroby, 2) wysoką i niską motywacją do opuszczenia grup oraz 3) wysoką i niską motywacją do opuszczenia grupy grupy osób uzależnionych od nikotyny. Umożliwia to identyfikację biomarkerów epigenetycznych pozwalających przewidzieć skutki zaprzestania palenia.

Ponadto zbadane zostaną potencjalne różnice między płciami w powiązaniach między metylacją genów, motywacją, uzależnieniem i podatnością na nawroty, aby określić cele leków specyficzne dla płci.