Het ontrafelen van de genetische basis van nicotineverslaving voor nieuwe therapeutische strategieën (NicoGen)

Het roken van sigaretten blijft wereldwijd de grootste vermijdbare risicofactor voor chronische ziekten en vroegtijdige sterfte. Hoewel er verschillende medicijnen zijn goedgekeurd om het stoppen met roken te vergemakkelijken, vallen de meeste mensen terug na een eerste periode van onthouding, waarbij slechts ongeveer 15% langdurige onthouding na zes tot twaalf maanden bereikt. Dit benadrukt een cruciale noodzaak om nieuwe medicijndoelen te identificeren en effectievere farmacotherapieën te ontwikkelen om nicotineverslaving te behandelen en langdurige onthouding van roken te behouden.

De voorgestelde case-control studie heeft tot doel een interdisciplinaire aanpak te benutten die genetische epidemiologie en moleculaire biologie combineert om: 1) potentiële nieuwe medicijnbare doelwitten voor het stoppen met roken te identificeren met behulp van een Mendeliaanse randomisatie (MR) strategie voor het herbestemmen van medicijnen, en 2) te beoordelen of epigenetische modificaties (DNA) methylering) van de geïdentificeerde doelwitgenen voor geneesmiddelen zijn geassocieerd met de motivatie om te stoppen met roken, de ernst van de nicotineafhankelijkheid en de kwetsbaarheid voor terugval met roken na een stoppoging.

Concreet zullen we grootschalige genomische datasets van expressie kwantitatieve trait loci (eQTLs) en eiwit kwantitatieve trait loci (pQTLs) gebruiken om genetische varianten te identificeren die de expressie/niveaus van genen beïnvloeden die coderen voor geneesmiddelbare eiwitten (doelen van goedgekeurde geneesmiddelen/klinische kandidaten). MR-analyses zullen vervolgens bepalen of de genetisch voorspelde expressie van deze genen causaal verband houdt met de uitkomsten van het stoppen met roken.

Daarnaast zullen 200 huidige sigarettenrokers (100 mannen, 100 vrouwen) worden gerekruteerd. Bij aanvang vullen de deelnemers vragenlijsten in over nicotineafhankelijkheid en motivatie om te stoppen, waarbij speekselmonsters worden verzameld voor DNA-extractie. Vervolgens ondergaan ze een stopperiode van zes maanden, met biochemische verificatie van de onthoudingsstatus na zes maanden.

De methyleringsniveaus van de belangrijkste kandidaat-doelgenen voor geneesmiddelen, geïdentificeerd in R01, zullen worden beoordeeld en vergeleken tussen: 1) Gevallen die onthouding van ≥6 maanden bereiken vs. recidiverende controles, 2) Hoge vs. lage motivatie om groepen te verlaten, en 3) Hoge vs. groepen met een lage nicotineafhankelijkheid. Dit maakt identificatie mogelijk van epigenetische biomarkers die voorspellend zijn voor de uitkomsten van stoppen.

Bovendien zullen potentiële geslachtsverschillen in de associaties tussen genmethylatie, motivatie, afhankelijkheid en terugvalkwetsbaarheid worden onderzocht om geslachtsspecifieke medicijndoelen te identificeren.