Tutkimus NMS-03597812:sta aikuispotilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia

Sisällön kriteerit:

• Vahvistettu refraktaarisen/relapsoituneen (R/R) AML:n diagnoosi vuoden 2022 ELN-suosituksen mukaan:

Vaihe Ia

• NMS-03597812:n yksittäisen lääkkeen annoksen nostaminen: R/R AML-potilaat, jotka ovat käyttäneet loppuun normaalin hoidon: a) potilaat, jotka ovat aiemmin olleet hyvässä kunnossa intensiiviseen kemoterapiaan (IC): epäonnistuneet vähintään yhdessä IC-syklissä etulinjan hoidossa tai b) ennen kuin he eivät olleet kelvottomia IC: epäonnistunut vähintään 2 hypometylointiaineiden (HMA)/venetoklaksi-yhdistelmähoitojaksoa tai vähintään 4 HMA-monoterapiasykliä; c) potilaiden on täytynyt epäonnistua kaikista muista hyväksytyistä hoidoista, joihin he ovat kelvollisia, mukaan lukien FLT3-estäjät, IDH1/2-estäjät ja CD33-ohjattu hoito

Vaihe Ib

• Kohortti A: yksittäinen lääke R/R AML TP53mt -potilailla, jotka ovat käyttäneet loppuun normaalin hoidon: a) aiemmin sopimattomia intensiiviseen kemoterapiaan (IC): epäonnistui vähintään 2 sykliä HMA/venetoklax-yhdistelmähoitoa tai vähintään 4 sykliä HMA-monoterapiaa; b) potilaiden on täytynyt epäonnistua kaikista muista hyväksytyistä hoidoista, joihin he ovat kelvollisia, mukaan lukien FLT3-estäjät, IDH1/2-estäjät ja CD33-ohjattu hoito
• Kohortti B: yksittäinen lääke R/R AML TP53wt -potilailla, jotka ovat käyttäneet loppuun normaalin hoidon: a) potilaat, jotka ovat aiemmin olleet hyvässä kunnossa intensiiviseen kemoterapiaan (IC): epäonnistuneet vähintään yhdessä IC-syklissä etulinjan hoidossa tai b) aiemmin kelpaamattomia IC:iin: epäonnistui vähintään 2 syklissä HMA/venetoklax-yhdistelmähoitoa tai vähintään 4 HMA-monoterapiasykliä; c) potilaiden on täytynyt epäonnistua kaikista muista hyväksytyistä hoidoista, joihin he ovat kelvollisia, mukaan lukien FLT3-estäjät, IDH1/2-estäjät ja CD33-ohjattu hoito
• Aikuiset (ikä ≥ 18 vuotta) potilaat
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
• Ellei sponsorin kanssa ole sovittu, aikavälin aikaisemmasta kasvainhoidosta tulee olla vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan kumpi on pidempi, muu kuin hydroksiurea
• Kaikkien aiempien hoidon akuuttien toksisten vaikutusten (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) on täytynyt hävitä NCI CTCAE -version 5.0 asteella ≤ 1
• Riittävä elinten toiminta
• On käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tai todellista pidättymistä. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai, jos potilas on hedelmällisessä iässä, heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja seuraavat 210 päivää tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Koska NMS-03597812 voi indusoida CYP3A4:n, hedelmällisessä iässä oleville naisille on kerrottava, että hormonaaliset ehkäisyvälineet saattavat menettää tehonsa, ja heidän on käytettävä vaihtoehtoista erittäin tehokasta ehkäisyä. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tai todellista pidättymistä hoidon aikana ja seuraavien 120 päivän aikana miespotilaille, joiden on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Kyky niellä kapseleita ehjinä (pureskelematta, murskaamatta tai avaamatta)
• Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusindikaatioita tai -menettelyjä
• Allekirjoitettu ja päivätty riippumattoman eettisen komitean (IEC) tai Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumuslomake, joka osoittaa, että potilas on tietoinen sairautensa neoplastisesta luonteesta ja että hänelle on kerrottu noudatettavista toimenpiteistä, tutkimuksen luonteesta hoidosta, mahdollisista hyödyistä, sivuvaikutuksista, epämukavuudesta, riskeistä ja vaihtoehtoisista hoidoista.

Poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen ilmoittautuminen toiseen interventiotutkimukseen, ellei osallistu vain eloonjäämisseurantaan
• Valkosolujen (WBC) määrä >20 × 10^3/mikrolitra (μL). Potilaita voidaan kuitenkin hoitaa hydroksiurealla ja/tai leukafereesilla ennen tutkimushoidon aloittamista, jotta valkosolujen määrä ≤ 20 × 10^3/μl olisi kelvollinen tutkimuslääkkeen annosteluun.
• Akuutin promyelosyyttisen leukemian tai BCR-ABL-positiivisen leukemian diagnoosi
• Tällä hetkellä aktiivinen toinen pahanlaatuinen syöpä, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää ja/tai kohdunkaulan kohdunkaulan in situ karsinoomaa ja/tai pinnallista virtsarakon syöpää.
• Potilaat, joiden tiedetään liittyvän keskushermostoon (CNS) leukemiaan.
• Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta ja/tai siirtoon liittyvät jatkuvat ei-hematologiset toksisuusaste ≥2
• Aktiivinen akuutti tai krooninen graft versus host -tauti (GVHD), joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa
• Potilaat, joiden QTcF-aika on ≥ 470 millisekuntia tai joilla on torsade de pointes -oireyhtymän riskitekijöitä (esim. hallitsematon sydämen vajaatoiminta, hallitsematon hypokalemia, QTc-ajan piteneminen tai pitkä QT-oireyhtymä). Potilaiden, jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa, on harkittava korvaamista toisella hoidolla. Jos korvaaminen tai hoidon keskeyttäminen ei ole kliinisesti mahdollista, riski/hyötysuhde tulee arvioida huolellisesti ennen ilmoittautumista.
• Raskaus. Kaikilla naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) seulontajakson aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Imettäminen tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 90 päivän sisällä tutkimushoidon jälkeen.
• Tunnettu aktiivinen maha-suolikanavan sairaus (esim. maha-pohjukaissuolihaava, gastrektomia, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai lyhytsuolen oireyhtymä) tai muut imeytymishäiriöt, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen.
• Potilas, joka saa samanaikaisesti lääkkeitä antasidien kanssa (protonipumpun estäjät ovat ehdottomasti kiellettyjä; kalsiumkarbonaattiantasidit ovat sallittuja vain 6 tuntia ennen annosta tai 1 tunti sen jälkeen). Huomautus: poissulkemiskriteeriä ei voida soveltaa valinnaiseen täyttökohorttiin, kun tutkitaan lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta happojen kanssa.
• Potilas, joka saa samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n (lukuun ottamatta atsoli-sienilääkkeitä) ja CYP2C9:n indusoijia tai estäjiä, joita ei voida korvata vaihtoehtoisella hoidolla.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat herkkiä CYP3A4-,CYP2D6-, CYP1A2- ja CYP2B6-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, jota ei voida korvata vaihtoehtoisella hoidolla. Lääkkeet, joilla on laajat terapeuttiset indeksit, voivat silti olla hyväksyttäviä.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​P-gp:n estäjiä, joita ei voida korvata vaihtoehtoisella hoidolla.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Sädehoito 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos säteilyportaali kuitenkin kattoi ≤5 % luuydinreservistä, potilas voidaan ottaa mukaan sädehoidon päättymispäivästä riippumatta.
• Anamneesi nekroottinen haimatulehdus tai akuutti vaikea haimatulehdus, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa, viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

HUOMAA: Muut protokollassa määritellyt sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit voivat olla voimassa.