Badanie NMS-03597812 u dorosłych pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria włączenia:

• Potwierdzona diagnoza opornej na leczenie/nawrotowej (R/R) AML zgodnie z zaleceniem ELN 2022:

Faza Ia

• Zwiększanie dawki pojedynczego środka według NMS-03597812: Pacjenci z R/R AML, którzy wyczerpali standardową terapię: a) pacjenci wcześniej zakwalifikowani do intensywnej chemioterapii (IC): nie przeszli co najmniej jednego cyklu IC w terapii pierwszej linii lub b) wcześniej nie byli zdolni do leczenia IC: nieudane co najmniej 2 cykle terapii skojarzonej środkami hipometylującymi (HMA) i wenetoklaksem lub co najmniej 4 cykle monoterapii HMA; c) pacjenci musieli odnieść niepowodzenie w przypadku wszystkich innych zatwierdzonych terapii, do których się kwalifikują, w tym inhibitorów FLT3, inhibitorów IDH1/2 i terapii ukierunkowanej na CD33

Faza Ib

• Kohorta A: pojedynczy lek u pacjentów z R/R AML TP53mt, którzy wyczerpali standardowe leczenie: a) wcześniej niekwalifikujący się do intensywnej chemioterapii (IC): nie powiodło się co najmniej 2 cykle terapii skojarzonej HMA/wenetoklaksem lub co najmniej 4 cykle monoterapii HMA; b) pacjenci musieli odnieść niepowodzenie w przypadku wszystkich innych zatwierdzonych terapii, do których się kwalifikują, w tym inhibitorów FLT3, inhibitorów IDH1/2 i terapii ukierunkowanej na CD33
• Kohorta B: pojedynczy lek u pacjentów z R/R AML TP53wt, którzy wyczerpali standardowe leczenie: a) pacjenci wcześniej zakwalifikowani do intensywnej chemioterapii (IC): nie przeszli co najmniej jednego cyklu IC w terapii pierwszej linii lub b) wcześniej nie kwalifikowali się do IC: nieukończone co najmniej 2 cykle terapii skojarzonej HMA/wenetoklaksem lub co najmniej 4 cykle monoterapii HMA; c) pacjenci musieli odnieść niepowodzenie w przypadku wszystkich innych zatwierdzonych terapii, do których się kwalifikują, w tym inhibitorów FLT3, inhibitorów IDH1/2 i terapii ukierunkowanej na CD33
• Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) pacjenci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• O ile nie uzgodniono tego ze sponsorem, przerwa od wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego powinna wynosić co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy, z wyjątkiem hydroksymocznika
• Wszystkie ostre skutki toksyczne (z wyjątkiem łysienia) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE wersja 5.0
• Odpowiednia funkcja narządów
• Należy stosować wysoce skuteczną antykoncepcję lub prawdziwą abstynencję. Pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz w ciągu kolejnych 210 dni po zakończeniu leczenia objętego badaniem. Ponieważ NMS-03597812 może indukować CYP3A4, należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że hormonalne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność i muszą stosować alternatywną formę wysoce skutecznej antykoncepcji. Mężczyźni muszą zachować sterylność chirurgiczną lub muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji lub prawdziwej abstynencji w okresie leczenia oraz przez kolejne 120 dni w przypadku mężczyzn, którzy muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie po zaprzestaniu leczenia badanego.
• Możliwość połknięcia kapsułek w stanie nienaruszonym (bez żucia, kruszenia lub otwierania)
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wskazań lub procedur badawczych
• Podpisany i datowany formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Niezależną Komisję Etyki (IEC) lub Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB), wskazujący, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru swojej choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, oraz charakterze badań terapii, potencjalnych korzyści, skutków ubocznych, dyskomfortów, ryzyka i alternatywnych metod leczenia.

Kryteria wykluczenia:

• Bieżący udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, chyba że uczestniczy jedynie w obserwacji przeżycia
• Liczba białych krwinek (WBC) >20×10^3/mikrolitr (μL). Jednakże pacjentów można leczyć hydroksymocznikiem i/lub leukaferezą przed rozpoczęciem leczenia badanego, aby zmniejszyć liczbę białych krwinek do ≤ 20×10^3/µl, aby umożliwić zakwalifikowanie się do dawkowania badanego leku.
• Rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej lub białaczki BCR-ABL-dodatniej
• Aktualnie aktywny drugi nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry i/lub raka szyjki macicy i/lub powierzchownego raka pęcherza moczowego pobranego in situ z biopsji stożkowej.
• Pacjenci ze stwierdzoną białaczką zajmującą ośrodkowy układ nerwowy (OUN).
• Przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia i/lub utrzymujące się toksyczności niehematologiczne stopnia ≥2 związane z przeszczepem
• Aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca leczenia immunosupresyjnego
• Pacjenci z odstępem QTcF ≥ 470 milisekund lub z czynnikami ryzyka wystąpienia torsade de pointes (np. niekontrolowana niewydolność serca, niekontrolowana hipokaliemia, wydłużony odstęp QTc w wywiadzie lub zespół długiego QT w rodzinie). W przypadku pacjentów otrzymujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QTc, należy rozważyć zastąpienie ich innym lekiem. Jeżeli wymiana lub zaprzestanie stosowania leku nie jest klinicznie wykonalne, przed włączeniem należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści.
• Ciąża. Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w okresie badań przesiewowych przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
• Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 90 dni po leczeniu objętym badaniem.
• Znana czynna choroba przewodu pokarmowego (np. wrzód żołądka i dwunastnicy, wycięcie żołądka, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy (inhibitory pompy protonowej są surowo zabronione; leki zobojętniające zawierające węglan wapnia można stosować wyłącznie 6 godzin przed podaniem dawki lub 1 godzinę po). Uwaga: kryterium wykluczenia nie ma zastosowania do opcjonalnej kohorty uzupełniającej w celu badania interakcji leków z lekami zobojętniającymi kwasy.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem azolowych leków przeciwgrzybiczych) i CYP2C9, których nie można zastąpić terapią alternatywną.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki będące wrażliwymi substratami CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 i CYP2B6 o wąskim oknie terapeutycznym, których nie można zastąpić terapią alternatywną. W dalszym ciągu akceptowalne mogą być leki o szerokich wskaźnikach terapeutycznych.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki będące silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami P-gp, których nie można zastąpić terapią alternatywną.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Jeżeli jednak portal radioterapii pokrył ≤5% rezerwy szpiku, pacjenta można włączyć do badania niezależnie od daty zakończenia radioterapii.
• Historia martwiczego zapalenia trzustki lub ostrego, ciężkiego zapalenia trzustki wymagającego interwencji medycznej i/lub hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

UWAGA: Mogą obowiązywać inne kryteria włączenia/wyłączenia określone w protokole.