Studie av NMS-03597812 hos voksne pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi

Inkluderingskriterier:

• Bekreftet diagnose av refraktær/residiverende (R/R) AML i henhold til 2022 ELN-anbefaling:

Fase Ia

• enkeltmiddeldoseeskalering av NMS-03597812: R/R AML-pasienter som har utslitt standardbehandling: a) tidligere tilpassede pasienter til intensiv kjemoterapi (IC): mislyktes i minst én syklus av IC i frontlinjebehandling eller b) før uegnet til IC: mislyktes i minst 2 sykluser med hypometylerende midler (HMA)/venetoclax kombinasjonsbehandling, eller minst 4 sykluser med HMA monoterapi; c) Pasienter må ha mislyktes med alle andre godkjente terapier de er kvalifisert for, inkludert FLT3-hemmere, IDH1/2-hemmere og CD33-rettet terapi

Fase Ib

• Kohort A: enkeltmiddel hos R/R AML TP53mt-pasienter som har oppbrukt standardbehandling: a) tidligere uegnet til intensiv kjemoterapi (IC): mislyktes i minst 2 sykluser med HMA/venetoclax-kombinasjonsbehandling, eller minst 4 sykluser med HMA-monoterapi; b) Pasienter må ha mislyktes i alle andre godkjente terapier de er kvalifisert for, inkludert FLT3-hemmere, IDH1/2-hemmere og CD33-rettet terapi
• Kohort B: enkeltmiddel hos R/R AML TP53wt-pasienter som har utmattet standardbehandling: a) tidligere tilpassede pasienter til intensiv kjemoterapi (IC): mislyktes i minst én syklus med IC i frontlinjebehandling eller b) før uegnet til IC: mislyktes i minst 2 sykluser med HMA/venetoclax kombinasjonsbehandling, eller minst 4 sykluser med HMA monoterapi; c) Pasienter må ha mislyktes med alle andre godkjente terapier de er kvalifisert for, inkludert FLT3-hemmere, IDH1/2-hemmere og CD33-rettet terapi
• Voksne (alder ≥ 18 år) pasienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Med mindre det er avtalt med sponsor, bør intervallet fra tidligere antitumorbehandling være minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, bortsett fra hydroksyurea
• Alle akutte toksiske effekter (unntatt alopecia) av tidligere terapi må ha gått over til NCI CTCAE versjon 5.0 Grad ≤ 1
• Tilstrekkelig organfunksjon
• Må bruke svært effektiv prevensjon eller ekte avholdenhet. Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile eller, hvis pasienten er i fertil alder, må samtykke i å bruke effektiv prevensjonsbehandling og i de påfølgende 210 dagene etter seponering av studiebehandlingen. Siden NMS-03597812 har potensiell induksjon av CYP3A4, må kvinner i fertil alder informeres om at hormonelle prevensjonsmidler kan miste sin effekt og må bruke alternativ form for svært effektiv prevensjon. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må gå med på å bruke svært effektiv prevensjon eller ekte avholdenhet i løpet av terapiperioden og i de påfølgende 120 dagene for mannlige pasienter som må avstå fra å donere sæd i denne perioden etter avsluttet studiebehandling.
• Evne til å svelge kapsler intakte (uten å tygge, knuse eller åpne)
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieindikasjoner eller prosedyrer
• Signert og datert Independent Ethics Committee (IEC) eller Institutional Review Board (IRB)-godkjent informert samtykkeskjema som indikerer at pasienten er klar over den neoplastiske karakteren til hans/hennes sykdom og har blitt informert om prosedyrene som skal følges, undersøkelsens natur. av terapien, potensielle fordeler, bivirkninger, ubehag, risikoer og alternative behandlinger.

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende påmelding i en annen intervensjonell klinisk studie med mindre du bare deltar i overlevelsesoppfølging
• Hvite blodlegemer (WBC) teller >20×10^3/mikroliter (μL). Pasienter kan imidlertid behandles med hydroksyurea og/eller leukaferese før studiebehandlingen starter for å redusere WBC til ≤ 20×10^3/μL for å muliggjøre kvalifisering for studiemedisinsdosering.
• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi eller BCR-ABL-positiv leukemi
• For øyeblikket aktiv andre malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft og/eller kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen og/eller overfladisk blærekreft.
• Pasienter med kjent leukemipåvirkning av sentralnervesystemet (CNS).
• Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 3 måneder etter behandlingsstart og/eller vedvarende ikke-hematologisk toksisitet av grad ≥2 relatert til transplantasjonen
• Aktiv akutt eller kronisk graft versus host disease (GVHD) som krever immunsuppressiv behandling
• Pasienter med QTcF-intervall ≥ 470 millisekunder eller med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. ukontrollert hjertesvikt, ukontrollert hypokalemi, historie med forlenget QTc-intervall eller familiehistorie med langt QT-syndrom). For pasienter som får behandling med samtidig medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet, må erstatning med annen behandling vurderes. Hvis erstatning eller seponering ikke er klinisk mulig, bør en nøye risiko/nytte-evaluering utføres før påmelding.
• Svangerskap. Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen screeningsperioden før oppstart av studiemedikamentet.
• Amming eller planlegger å amme under studien eller innen 90 dager etter studiebehandlingen.
• Kjent aktiv gastrointestinal sykdom (f.eks. gastro-duodenalsår, gastrektomi, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke legemiddelabsorpsjonen.
• Pasienter som samtidig får medisiner med syrenøytraliserende midler (protonpumpehemmere er strengt forbudt; kalsiumkarbonatsyresyrerelaterte midler er kun tillatt 6 timer før en dose eller 1 time etter). Merk: eksklusjonskriterium gjelder ikke for valgfri tilbakefyllingskohort for undersøkelse av legemiddelinteraksjon med antisyrer.
• Pasienter som samtidig får medisiner som er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 (med unntak av azol-soppmidler) og CYP2C9 som ikke kan erstattes med alternativ behandling.
• Pasienter som samtidig får medisiner som er sensitive substrater for CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 og CYP2B6 med et smalt terapeutisk vindu som ikke kan erstattes med alternativ behandling. Legemidler med brede terapeutiske indekser kan fortsatt være akseptable.
• Pasienter som samtidig får medisiner som er sterke eller moderate P-gp-hemmere som ikke kan erstattes med alternativ behandling.
• Større operasjon innen 4 uker før studiebehandlingsstart.
• Strålebehandling innen 4 uker før studiebehandlingsstart. Imidlertid, hvis stråleportalen dekket ≤5 % av benmargsreserven, kan pasienten innskrives uavhengig av sluttdato for strålebehandling.
• Anamnese med nekrotisk pankreatitt eller akutt alvorlig pankreatitt, som krever medisinsk intervensjon og/eller sykehusinnleggelse, de siste 6 månedene før studiebehandlingen starter.

MERK: Andre protokolldefinerte inkluderings-/eksklusjonskriterier kan gjelde.