Estudio de NMS-03597812 en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de LMA refractaria/recidivante (R/R) según la recomendación del ELN de 2022:

Fase Ia

• Aumento de dosis de agente único de NMS-03597812: Pacientes con AML R/R que han agotado la terapia estándar: a) pacientes previamente aptos para quimioterapia intensiva (IC): falló al menos un ciclo de IC en la terapia de primera línea o b) no aptos previos para IC: fracasaron al menos 2 ciclos de terapia combinada de agentes hipometilantes (HMA)/venetoclax, o al menos 4 ciclos de monoterapia con HMA; c) los pacientes deben haber fracasado en todas las demás terapias aprobadas para las que son elegibles, incluidos los inhibidores de FLT3, los inhibidores de IDH1/2 y la terapia dirigida por CD33

Fase Ib

• Cohorte A: agente único en pacientes R/R AML TP53mt que han agotado la terapia estándar: a) antes no aptos para quimioterapia intensiva (IC): fracasaron al menos 2 ciclos de terapia combinada HMA/venetoclax, o al menos 4 ciclos de monoterapia HMA; b) los pacientes deben haber fracasado en todas las demás terapias aprobadas para las cuales son elegibles, incluidos los inhibidores de FLT3, los inhibidores de IDH1/2 y la terapia dirigida por CD33
• Cohorte B: agente único en pacientes R/R AML TP53wt que han agotado la terapia estándar: a) pacientes previamente aptos para quimioterapia intensiva (CI): falló al menos un ciclo de CI en la terapia de primera línea o b) no aptos previos para CI: fracasaron al menos 2 ciclos de terapia combinada HMA/venetoclax, o al menos 4 ciclos de monoterapia HMA; c) los pacientes deben haber fracasado en todas las demás terapias aprobadas para las que son elegibles, incluidos los inhibidores de FLT3, los inhibidores de IDH1/2 y la terapia dirigida por CD33
• Pacientes adultos (edad ≥ 18 años)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• A menos que se acuerde con el patrocinador, el intervalo desde el tratamiento antitumoral previo debe ser de al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, aparte de la hidroxiurea.
• Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier tratamiento previo deben haberse resuelto a NCI CTCAE versión 5.0 Grado≤ 1.
• Función adecuada de los órganos
• Debe utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces o abstinencia verdadera. Las pacientes femeninas deben ser quirúrgicamente estériles o, si la paciente está en edad fértil, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia y en los siguientes 210 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Dado que NMS-03597812 tiene una posible inducción de CYP3A4, se debe advertir a las mujeres en edad fértil que los anticonceptivos hormonales pueden perder eficacia y deben utilizar una forma alternativa de anticoncepción altamente eficaz. Los pacientes masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o abstinencia verdadera durante el período de terapia y en los siguientes 120 días para los pacientes masculinos que deben abstenerse de donar esperma durante este período después de la interrupción del tratamiento del estudio.
• Capacidad para tragar cápsulas intactas (sin masticarlas, triturarlas ni abrirlas)
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras indicaciones o procedimientos del estudio.
• Formulario de consentimiento informado firmado y fechado por el Comité de Ética Independiente (IEC) o la Junta de Revisión Institucional (IRB) que indica que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de su enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza de investigación de la terapia, posibles beneficios, efectos secundarios, molestias, riesgos y tratamientos alternativos.

Criterios de exclusión:

• Inscripción actual en otro estudio clínico intervencionista a menos que solo participe en el seguimiento de supervivencia.
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >20×10^3/microlitro (μL). Sin embargo, los pacientes pueden ser tratados con hidroxiurea y/o leucocitaféresis antes de comenzar el tratamiento del estudio para reducir el número de leucocitos a ≤ 20×10^3/μL para permitir la elegibilidad para la dosificación del fármaco del estudio.
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda o leucemia positiva para BCR-ABL
• Segunda neoplasia maligna actualmente activa, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente y/o carcinoma in situ del cuello uterino con biopsia de cono y/o cáncer de vejiga superficial.
• Pacientes con afectación leucémica conocida del sistema nervioso central (SNC).
• Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento y/o toxicidades no hematológicas persistentes de Grado ≥2 relacionadas con el trasplante
• Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa que requiere tratamiento inmunosupresor
• Pacientes con intervalo QTcF ≥ 470 milisegundos o con factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca no controlada, hipopotasemia no controlada, antecedentes de intervalo QTc prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT largo). Para los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc, se debe considerar el reemplazo con otro tratamiento. Si el reemplazo o la interrupción no es clínicamente factible, se debe realizar una evaluación cuidadosa de riesgo/beneficio antes de la inscripción.
• Embarazo. Todas las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro del período de selección previo al inicio del fármaco del estudio.
• Amamantar o planear amamantar durante el estudio o dentro de los 90 días posteriores al tratamiento del estudio.
• Enfermedad gastrointestinal activa conocida (p. ej., úlcera gastroduodenal, gastrectomía, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían la absorción del fármaco.
• Paciente que esté recibiendo medicamentos concomitantes con antiácidos (los inhibidores de la bomba de protones están estrictamente prohibidos; los antiácidos de carbonato de calcio solo se permiten 6 horas antes de una dosis o 1 hora después). Nota: el criterio de exclusión no se aplica a la cohorte de reabastecimiento opcional para la investigación de la interacción farmacológica con antiácidos.
• Paciente que esté recibiendo medicamentos concomitantes que sean inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 (con excepción de los antifúngicos azólicos) y CYP2C9 que no puedan reemplazarse con una terapia alternativa.
• Pacientes que reciben medicamentos concomitantes que son sustratos sensibles de CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 y CYP2B6 con una ventana terapéutica estrecha que no puede reemplazarse con una terapia alternativa. Todavía pueden ser aceptables fármacos con índices terapéuticos amplios.
• Pacientes que reciben medicamentos concomitantes que sean inhibidores potentes o moderados de la gp-P que no puedan reemplazarse con una terapia alternativa.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, si el portal de radiación cubrió ≤5 % de la reserva de médula ósea, el paciente podrá inscribirse independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.
• Antecedentes de pancreatitis necrótica o pancreatitis aguda grave, que requieran intervención médica y/u hospitalización, en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

NOTA: Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos por el protocolo.