Étude du NMS-03597812 chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Critères d'intégration :

• Diagnostic confirmé de LAM réfractaire/en rechute (R/R) selon la recommandation de l'ELN 2022 :

Phase Ia

• augmentation de la dose d'agent unique du NMS-03597812 : patients atteints de LMA R/R qui ont épuisé le traitement standard : a) patients préalablement aptes à une chimiothérapie intensive (CI) : échec d'au moins un cycle de CI en traitement de première ligne ou b) antécédents inaptes à IC : échec d'au moins 2 cycles de thérapie combinée agents hypométhylants (HMA)/vénétoclax, ou d'au moins 4 cycles de monothérapie HMA ; c) les patients doivent avoir échoué à tous les autres traitements approuvés pour lesquels ils sont éligibles, y compris les inhibiteurs du FLT3, les inhibiteurs de l'IDH1/2 et le traitement dirigé contre le CD33.

Phase Ib

• Cohorte A : agent unique chez les patients R/R AML TP53mt qui ont épuisé le traitement standard : a) avant inapte à une chimiothérapie intensive (IC) : échec d'au moins 2 cycles de thérapie combinée HMA/vénétoclax, ou au moins 4 cycles de monothérapie HMA ; b) les patients doivent avoir échoué à tous les autres traitements approuvés pour lesquels ils sont éligibles, y compris les inhibiteurs du FLT3, les inhibiteurs de l'IDH1/2 et le traitement dirigé contre le CD33.
• Cohorte B : agent unique chez les patients R/R AML TP53wt qui ont épuisé le traitement standard : a) patients préalablement adaptés à une chimiothérapie intensive (IC) : échec d'au moins un cycle d'IC ​​en traitement de première ligne ou b) antécédents inaptes à l'IC : échec d'au moins 2 cycles de thérapie combinée HMA/vénétoclax, ou d'au moins 4 cycles de monothérapie HMA ; c) les patients doivent avoir échoué à tous les autres traitements approuvés pour lesquels ils sont éligibles, y compris les inhibiteurs du FLT3, les inhibiteurs de l'IDH1/2 et le traitement dirigé contre le CD33.
• Patients adultes (âge ≥ 18 ans)
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Sauf accord avec le promoteur, l'intervalle entre un traitement antitumoral antérieur doit être d'au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, autre que l'hydroxyurée.
• Tous les effets toxiques aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur doivent avoir atteint le niveau NCI CTCAE version 5.0, grade ≤ 1.
• Fonctionnement adéquat des organes
• Doit utiliser une contraception très efficace ou une véritable abstinence. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou, si la patiente est en âge de procréer, doit accepter d'utiliser une contraception efficace du traitement et dans les 210 jours suivants après l'arrêt du traitement à l'étude. Étant donné que le NMS-03597812 peut induire le CYP3A4, les femmes en âge de procréer doivent être informées que les contraceptifs hormonaux peuvent perdre leur efficacité et doivent utiliser une autre forme de contraception très efficace. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace ou une véritable abstinence pendant la période de traitement et dans les 120 jours suivants pour les patients de sexe masculin qui doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Capacité à avaler des gélules intactes (sans les mâcher, les écraser ou les ouvrir)
• Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres indications ou procédures de l'étude
• Formulaire de consentement éclairé signé et daté, approuvé par le Comité d'éthique indépendant (CEI) ou l'Institutional Review Board (IRB), indiquant que le patient est conscient de la nature néoplasique de sa maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, les avantages potentiels, les effets secondaires, les inconforts, les risques et les traitements alternatifs.

Critères d'exclusion :

• Inscription actuelle dans une autre étude clinique interventionnelle, sauf si vous participez uniquement au suivi de survie
• Nombre de globules blancs (WBC) >20×10^3/microlitre (μL). Cependant, les patients peuvent être traités par hydroxyurée et/ou leucaphérèse avant le début du traitement à l'étude pour réduire le nombre de globules blancs à ≤ 20 × 10 ^ 3/μL pour permettre l'éligibilité au dosage du médicament à l'étude.
• Diagnostic de la leucémie promyélocytaire aiguë ou de leucémie BCR-ABL-positive
• Deuxième tumeur maligne actuellement active, à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité et/ou d'un carcinome in situ à biopsie conique du col de l'utérus et/ou d'un cancer superficiel de la vessie.
• Patients présentant une atteinte connue de leucémie du système nerveux central (SNC).
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 3 mois suivant le début du traitement et/ou toxicités non hématologiques persistantes de grade ≥ 2 liées à la greffe
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique active nécessitant un traitement immunosuppresseur
• Patients présentant un intervalle QTcF ≥ 470 millisecondes ou présentant des facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque incontrôlée, hypokaliémie incontrôlée, antécédents d'intervalle QTc prolongé ou antécédents familiaux de syndrome du QT long). Pour les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, un remplacement par un autre traitement doit être envisagé. Si le remplacement ou l'arrêt n'est pas cliniquement réalisable, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit être effectuée avant l'inscription.
• Grossesse. Toutes les patientes ayant un potentiel reproductif doivent subir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) au cours de la période de dépistage précédant le début du médicament à l'étude.
• Allaiter ou prévoir d'allaiter pendant l'étude ou dans les 90 jours suivant le traitement à l'étude.
• Maladie gastro-intestinale active connue (par exemple, ulcère gastro-duodénal, gastrectomie, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui pourraient avoir un impact sur l'absorption du médicament.
• Patient qui reçoit des médicaments concomitants avec des antiacides (les inhibiteurs de la pompe à protons sont strictement interdits ; les antiacides à base de carbonate de calcium ne sont autorisés que 6 heures avant une dose ou 1 heure après). Remarque : le critère d'exclusion ne s'applique pas à la cohorte de remplissage facultative pour l'étude des interactions médicamenteuses avec les antiacides.
• Patient recevant en concomitance des médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 (à l'exception des antifongiques azolés) et du CYP2C9 qui ne peuvent être remplacés par un traitement alternatif.
• Patients recevant en concomitance des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2B6 avec une fenêtre thérapeutique étroite qui ne peut être remplacée par un traitement alternatif. Les médicaments ayant de larges indices thérapeutiques peuvent toujours être acceptables.
• Patients qui reçoivent en concomitance des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés de la P-gp qui ne peuvent pas être remplacés par un traitement alternatif.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Cependant, si la porte de radiothérapie couvrait ≤ 5 % de la réserve médullaire, le patient peut être inscrit quelle que soit la date de fin de la radiothérapie.
• Antécédents de pancréatite nécrotique ou de pancréatite aiguë sévère, nécessitant une intervention médicale et/ou une hospitalisation, au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.

REMARQUE : D’autres critères d’inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s’appliquer.