Studie NMS-03597812 u dospělých pacientů s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria zahrnutí:

• Potvrzená diagnóza refrakterní/recidivující (R/R) AML podle doporučení ELN 2022:

Fáze Ia

• Eskalace dávky jediné látky u NMS-03597812: Pacienti s R/R AML, kteří vyčerpali standardní léčbu: a) pacienti, kteří byli dříve fit na intenzivní chemoterapii (IC): selhal alespoň jeden cyklus IC v terapii první linie nebo b) předtím, než byli způsobilí k léčbě IC: selhaly alespoň 2 cykly kombinované terapie hypometylačními činidly (HMA)/venetoklax nebo alespoň 4 cykly monoterapie HMA; c) pacienti musí selhat u všech ostatních schválených terapií, pro které jsou způsobilí, včetně inhibitorů FLT3, inhibitorů IDH1/2 a terapie zaměřené na CD33

Fáze Ib

• Kohorta A: monoterapie u pacientů s R/R AML TP53mt, kteří vyčerpali standardní léčbu: a) předchozí nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii (IC): selhaly alespoň 2 cykly kombinované terapie HMA/venetoklax nebo alespoň 4 cykly monoterapie HMA; b) pacienti musí selhat u všech ostatních schválených terapií, pro které jsou způsobilí, včetně inhibitorů FLT3, inhibitorů IDH1/2 a terapie zaměřené na CD33
• Kohorta B: jediná látka u pacientů s R/R AML TP53wt, kteří vyčerpali standardní léčbu: a) pacienti, kteří byli dříve fit na intenzivní chemoterapii (IC): selhali alespoň v jednom cyklu IC v terapii první linie nebo b) předtím, než byli způsobilí k IC: selhaly alespoň 2 cykly kombinované terapie HMA/venetoklax nebo alespoň 4 cykly monoterapie HMA; c) pacienti musí selhat u všech ostatních schválených terapií, pro které jsou způsobilí, včetně inhibitorů FLT3, inhibitorů IDH1/2 a terapie zaměřené na CD33
• Dospělí pacienti (věk ≥ 18 let).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Pokud není dohodnuto se sponzorem, interval od předchozí protinádorové léčby by měl být alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, kromě hydroxymočoviny
• Všechny akutní toxické účinky (vyjma alopecie) jakékoli předchozí terapie musí přejít na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň≤ 1
• Přiměřená funkce orgánů
• Musí používat vysoce účinnou antikoncepci nebo skutečnou abstinenci. Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo, pokud je pacientka ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce léčby a v následujících 210 dnech po ukončení studijní léčby. Protože NMS-03597812 má potenciální indukci CYP3A4, ženy ve fertilním věku musí být informovány, že hormonální antikoncepce může ztratit účinnost, a musí používat alternativní formu vysoce účinné antikoncepce. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce nebo skutečnou abstinencí během období léčby a v následujících 120 dnech pro pacienty mužského pohlaví, kteří se v tomto období po přerušení studie musí zdržet darování spermatu.
• Schopnost polykat tobolky neporušené (bez žvýkání, drcení nebo otevírání)
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní indikace nebo postupy
• Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu schválený nezávislou etickou komisí (IEC) nebo Institutional Review Board (IRB), který uvádí, že pacient si je vědom neoplastické povahy svého onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, o povaze vyšetřování terapie, potenciální přínosy, vedlejší účinky, nepohodlí, rizika a alternativní způsoby léčby.

Kritéria vyloučení:

• Aktuální zařazení do jiné intervenční klinické studie, pokud se neúčastní pouze sledování přežití
• Počet bílých krvinek (WBC) >20×10^3/mikrolitr (μL). Pacienti však mohou být léčeni hydroxymočovinou a/nebo leukaferézou před zahájením studijní léčby, aby se snížil počet bílých krvinek na ≤ 20×10^3/μl, aby se umožnila způsobilost pro dávkování studovaného léku.
• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie nebo BCR-ABL-pozitivní leukémie
• V současné době aktivní druhá malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže a/nebo in situ karcinomu děložního čípku a/nebo povrchového karcinomu močového měchýře biopsií kužele.
• Pacienti se známým leukemickým postižením centrálního nervového systému (CNS).
• Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 3 měsíců od zahájení léčby a/nebo přetrvávající nehematologická toxicita stupně ≥2 související s transplantací
• Aktivní akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující imunosupresivní léčbu
• Pacienti s QTcF intervalem ≥ 470 milisekund nebo s rizikovými faktory pro torsade de pointes (např. nekontrolované srdeční selhání, nekontrolovaná hypokalémie, anamnéza prodlouženého QTc intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT). U pacientů, kteří jsou současně léčeni léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, je třeba zvážit nahrazení jinou léčbou. Pokud není náhrada nebo vysazení klinicky proveditelné, mělo by být před zařazením provedeno pečlivé zhodnocení rizika a přínosu.
• Těhotenství. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) během období screeningu před zahájením podávání studovaného léku.
• Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 90 dnů po léčbě studiem.
• Známé aktivní gastrointestinální onemocnění (např. gastroduodenální vřed, gastrektomie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo syndrom krátkého střeva) nebo jiné malabsorpční syndromy, které by mohly mít vliv na absorpci léčiva.
• Pacienti, kteří současně užívají léky s antacidy (inhibitory protonové pumpy jsou přísně zakázány; antacida s uhličitanem vápenatým jsou povolena pouze 6 hodin před dávkou nebo 1 hodinu po dávce). Poznámka: Vylučovací kritérium se nevztahuje na volitelnou zásypovou kohortu pro zkoumání lékových interakcí s antacidy.
• Pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 (s výjimkou azolových antimykotik) a CYP2C9, které nelze nahradit alternativní léčbou.
• Pacienti, kteří současně dostávají léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 a CYP2B6 s úzkým terapeutickým oknem, které nelze nahradit alternativní terapií. Stále mohou být přijatelné léky se širokými terapeutickými indexy.
• Pacienti, kteří současně dostávají léky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory P-gp, které nelze nahradit alternativní léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Radioterapie do 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Pokud však radiační brána pokrývala ≤5 % rezervy kostní dřeně, pacient může být zařazen bez ohledu na datum ukončení radioterapie.
• Anamnéza nekrotické pankreatitidy nebo akutní závažné pankreatitidy vyžadující lékařskou intervenci a/nebo hospitalizaci v předchozích 6 měsících před zahájením studijní léčby.

POZNÁMKA: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.