Undersøgelse af NMS-03597812 hos voksne patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af refraktær/tilbagefaldende (R/R) AML i henhold til 2022 ELN-anbefaling:

Fase Ia

• enkeltstofdosiseskalering af NMS-03597812: R/R AML-patienter, der har opbrugt standardterapi: a) tidligere tilpassede patienter til intensiv kemoterapi (IC): mislykkedes i mindst én cyklus af IC i frontlinjebehandling eller b) før uegnet til IC: mislykkedes i mindst 2 cyklusser af hypomethylerende midler (HMA)/venetoclax kombinationsterapi eller mindst 4 cyklusser af HMA monoterapi; c) patienter skal have svigtet alle andre godkendte behandlinger, som de er kvalificerede til, inklusive FLT3-hæmmere, IDH1/2-hæmmere og CD33-styret terapi

Fase Ib

• Kohorte A: enkelt stof hos R/R AML TP53mt-patienter, som har udtømt standardterapi: a) forudgående uegnet til intensiv kemoterapi (IC): mislykkedes i mindst 2 cyklusser med HMA/venetoclax-kombinationsterapi eller mindst 4 cyklusser af HMA-monoterapi; b) patienter skal have svigtet alle andre godkendte behandlinger, som de er kvalificerede til, inklusive FLT3-hæmmere, IDH1/2-hæmmere og CD33-styret terapi
• Kohorte B: enkelt stof hos R/R AML TP53wt-patienter, som har udtømt standardterapi: a) tidligere egnede patienter til intensiv kemoterapi (IC): mislykkedes i mindst én cyklus af IC i frontlinjebehandling eller b) før uegnet til IC: mislykkedes i mindst 2 cyklusser af HMA/venetoclax-kombinationsterapi eller mindst 4 cyklusser af HMA monoterapi; c) patienter skal have svigtet alle andre godkendte behandlinger, som de er kvalificerede til, inklusive FLT3-hæmmere, IDH1/2-hæmmere og CD33-styret terapi
• Voksne (alder ≥ 18 år) patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Medmindre det er aftalt med sponsor, bør intervallet fra tidligere antitumorbehandling være mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, bortset fra hydroxyurinstof
• Alle akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) af enhver tidligere behandling skal være forsvundet til NCI CTCAE version 5.0 Grade≤ 1
• Tilstrækkelig organfunktion
• Skal bruge højeffektiv prævention eller ægte afholdenhed. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller, hvis patienten er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention og i de følgende 210 dage efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Da NMS-03597812 har potentiel induktion af CYP3A4, skal kvinder i den fødedygtige alder informeres om, at hormonelle præventionsmidler kan miste sin virkning, og de skal bruge alternativ form for højeffektiv prævention. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge højeffektiv prævention eller ægte afholdenhed i terapiperioden og i de følgende 120 dage for mandlige patienter, som skal afstå fra at donere sæd i denne periode efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at sluge kapsler intakte (uden at tygge, knuse eller åbne)
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesindikationer eller procedurer
• Underskrevet og dateret Independent Ethics Committee (IEC) eller Institutional Review Board (IRB)-godkendt informeret samtykkeformular, der angiver, at patienten er opmærksom på den neoplastiske karakter af hans/hendes sygdom og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den undersøgelsesmæssige karakter af terapien, potentielle fordele, bivirkninger, ubehag, risici og alternative behandlinger.

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel optagelse i et andet interventionelt klinisk studie, medmindre man kun deltager i overlevelsesopfølgning
• Hvide blodlegemer (WBC) tæller >20×10^3/mikroliter (μL). Patienter kan dog behandles med hydroxyurinstof og/eller leukaferese før studiebehandlingsstart for at reducere WBC til ≤ 20×10^3/μL for at muliggøre berettigelse til studielægemiddeldosering.
• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi eller BCR-ABL-positiv leukæmi
• Aktuelt aktiv anden malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulær hudcancer og/eller kegle biopsieret in situ carcinom i livmoderhalsen og/eller overfladisk blærekræft.
• Patienter med kendt leukæmi involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 3 måneder efter behandlingsstart og/eller vedvarende ikke-hæmatologisk toksicitet af grad ≥2 relateret til transplantationen
• Aktiv akut eller kronisk graft versus host disease (GVHD), der kræver immunsuppressiv behandling
• Patienter med QTcF-interval ≥ 470 millisekunder eller med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. ukontrolleret hjertesvigt, ukontrolleret hypokaliæmi, anamnese med forlænget QTc-interval eller familiehistorie med langt QT-syndrom). For patienter, der får behandling med samtidig medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet, skal udskiftning med en anden behandling overvejes. Hvis udskiftning eller seponering ikke er klinisk mulig, bør der udføres en omhyggelig risiko/fordel-evaluering før indskrivning.
• Graviditet. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for screeningsperioden før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 90 dage efter undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt aktiv gastrointestinal sygdom (f.eks. gastro-duodenalsår, gastrektomi, Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen.
• Patient, som samtidig får medicin med antacida (protonpumpehæmmere er strengt forbudt; calciumcarbonat antacida er kun tilladt 6 timer før en dosis eller 1 time efter). Bemærk: Eksklusionskriterium gælder ikke for valgfri tilbagefyldningskohorte til undersøgelse af lægemiddelinteraktion med antisyrer.
• Patient, der samtidig får medicin, som er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 (med undtagelse af azol-antimykotika) og CYP2C9, som ikke kan erstattes med alternativ behandling.
• Patienter, der samtidig får medicin, som er følsomme substrater for CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 og CYP2B6 med et snævert terapeutisk vindue, som ikke kan erstattes med alternativ behandling. Lægemidler med brede terapeutiske indekser kan stadig være acceptable.
• Patienter, der samtidig får medicin, der er stærke eller moderate P-gp-hæmmere, som ikke kan erstattes med alternativ behandling.
• Større operation inden for 4 uger før studiebehandlingsstart.
• Strålebehandling inden for 4 uger før studiebehandlingsstart. Men hvis stråleportalen dækkede ≤5 % af knoglemarvsreserven, kan patienten indskrives uanset slutdatoen for strålebehandlingen.
• Anamnese med nekrotisk pancreatitis eller akut alvorlig pancreatitis, der kræver medicinsk intervention og/eller hospitalsindlæggelse, inden for de foregående 6 måneder før undersøgelsesbehandlingens start.

BEMÆRK: Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.