Estudo de NMS-03597812 em pacientes adultos com leucemia mieloide aguda recidivante/refratária

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de LMA refratária/recidivante (R/R) de acordo com a recomendação 2022 do ELN:

Fase Ia

• escalonamento de dose de agente único de NMS-03597812: pacientes com LMA R/R que esgotaram a terapia padrão: a) pacientes previamente aptos para quimioterapia intensiva (CI): falharam em pelo menos um ciclo de CI na terapia de linha de frente ou b) antes inaptos para IC: falha em pelo menos 2 ciclos de terapia combinada de agentes hipometilantes (HMA)/venetoclax, ou pelo menos 4 ciclos de monoterapia com HMA; c) os pacientes devem ter falhado em todas as outras terapias aprovadas para as quais são elegíveis, incluindo inibidores de FLT3, inibidores de IDH1/2 e terapia dirigida a CD33

Fase Ib

• Coorte A: agente único em pacientes com LMA R/R TP53mt que esgotaram a terapia padrão: a) anteriormente inaptos para quimioterapia intensiva (CI): falharam em pelo menos 2 ciclos de terapia combinada HMA/venetoclax, ou pelo menos 4 ciclos de monoterapia com HMA; b) os pacientes devem ter falhado em todas as outras terapias aprovadas para as quais são elegíveis, incluindo inibidores de FLT3, inibidores de IDH1/2 e terapia dirigida a CD33
• Coorte B: agente único em pacientes R/R LMA TP53wt que esgotaram a terapia padrão: a) pacientes previamente aptos para quimioterapia intensiva (CI): falharam em pelo menos um ciclo de CI na terapia de primeira linha ou b) antes inaptos para CI: falha em pelo menos 2 ciclos de terapia combinada HMA/venetoclax, ou pelo menos 4 ciclos de monoterapia com HMA; c) os pacientes devem ter falhado em todas as outras terapias aprovadas para as quais são elegíveis, incluindo inibidores de FLT3, inibidores de IDH1/2 e terapia dirigida a CD33
• Pacientes adultos (idade ≥ 18 anos)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• A menos que acordado com o patrocinador, o intervalo do tratamento antitumoral anterior deve ser de pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for maior, exceto hidroxiureia
• Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior devem ter sido resolvidos para NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≤ 1
• Função adequada do órgão
• Deve usar contracepção altamente eficaz ou abstinência verdadeira. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou, se a paciente tiver potencial para engravidar, deve concordar em usar contracepção eficaz da terapia e nos 210 dias seguintes após a descontinuação do tratamento do estudo. Como o NMS-03597812 tem potencial indução do CYP3A4, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas de que os contraceptivos hormonais podem perder eficácia e devem usar uma forma alternativa de contracepção altamente eficaz. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção altamente eficaz ou abstinência verdadeira durante o período de terapia e nos 120 dias seguintes para pacientes do sexo masculino que devem abster-se de doar esperma durante este período após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Capacidade de engolir cápsulas intactas (sem mastigar, esmagar ou abrir)
• Disposição e capacidade de cumprir visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outras indicações ou procedimentos do estudo
• Termo de consentimento informado assinado e datado, aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC) ou pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB), indicando que o paciente está ciente da natureza neoplásica de sua doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza da investigação da terapia, benefícios potenciais, efeitos colaterais, desconfortos, riscos e tratamentos alternativos.

Critérios de exclusão:

• Inscrição atual em outro estudo clínico intervencionista, a menos que participe apenas do acompanhamento de sobrevivência
• Contagem de glóbulos brancos (leucócitos) >20×10^3/microlitro (μL). No entanto, os pacientes podem ser tratados com hidroxiureia e/ou leucaferese antes do início do tratamento do estudo para reduzir os leucócitos para ≤ 20×10^3/μL para permitir a elegibilidade para a dosagem do medicamento em estudo.
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda ou leucemia BCR-ABL positiva
• Segunda malignidade atualmente ativa, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente e/ou carcinoma in situ com biópsia em cone do colo do útero e/ou câncer superficial de bexiga.
• Pacientes com envolvimento conhecido de leucemia no sistema nervoso central (SNC).
• Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) dentro de 3 meses do início do tratamento e/ou toxicidades não hematológicas persistentes de Grau ≥2 relacionadas ao transplante
• Doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa que requer tratamento imunossupressor
• Pacientes com intervalo QTcF ≥ 470 milissegundos ou com fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca não controlada, hipocalemia não controlada, história de intervalo QTc prolongado ou história familiar de síndrome do QT longo). Para pacientes recebendo tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc, a substituição por outro tratamento precisa ser considerada. Se a substituição ou descontinuação não for clinicamente viável, uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes da inscrição.
• Gravidez. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro do período de triagem antes do início do medicamento em estudo.
• Amamentando ou planejando amamentar durante o estudo ou dentro de 90 dias após o tratamento do estudo.
• Doença gastrointestinal ativa conhecida (por exemplo, úlcera gastroduodenal, gastrectomia, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que teriam impacto na absorção do medicamento.
• Paciente que está recebendo medicamentos concomitantes com antiácidos (inibidores da bomba de prótons são estritamente proibidos; antiácidos de carbonato de cálcio são permitidos apenas 6 horas antes de uma dose ou 1 hora depois). Nota: critério de exclusão não aplicável à coorte de preenchimento opcional para investigação de interação medicamentosa com antiácidos.
• Paciente que está recebendo medicamentos concomitantes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 (com exceção dos antifúngicos azólicos) e do CYP2C9 que não podem ser substituídos por terapia alternativa.
• Pacientes que estão recebendo medicamentos concomitantes que são substratos sensíveis do CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 e CYP2B6 com janela terapêutica estreita que não pode ser substituída por terapia alternativa. Medicamentos com amplos índices terapêuticos ainda podem ser aceitáveis.
• Pacientes que estão recebendo medicamentos concomitantes que são inibidores fortes ou moderados da gp-P que não podem ser substituídos por terapia alternativa.
• Cirurgia de grande porte 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. No entanto, se o portal de radiação cobriu ≤5% da reserva de medula óssea, o paciente pode ser inscrito independentemente da data de término da radioterapia.
• História de pancreatite necrótica ou pancreatite aguda grave, exigindo intervenção médica e/ou hospitalização, nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.

NOTA: Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.