Studio su NMS-03597812 in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria

Criteri di inclusione:

• Diagnosi confermata di LMA refrattaria/recidivante (R/R) secondo la raccomandazione ELN 2022:

Fase Ia

• incremento della dose del singolo agente di NMS-03597812: pazienti con LMA R/R che hanno esaurito la terapia standard: a) pazienti precedentemente idonei alla chemioterapia intensiva (IC): hanno fallito almeno un ciclo di IC nella terapia di prima linea o b) prima non idonei a IC: fallimento di almeno 2 cicli di terapia combinata con agenti ipometilanti (HMA)/venetoclax o di almeno 4 cicli di monoterapia con HMA; c) i pazienti devono aver fallito tutte le altre terapie approvate per le quali sono idonei, inclusi gli inibitori FLT3, gli inibitori IDH1/2 e la terapia diretta CD33

Fase Ib

• Coorte A: agente singolo in pazienti R/R AML TP53mt che hanno esaurito la terapia standard: a) precedentemente non idonei alla chemioterapia intensiva (IC): hanno fallito almeno 2 cicli di terapia di combinazione HMA/venetoclax, o almeno 4 cicli di monoterapia HMA; b) i pazienti devono aver fallito tutte le altre terapie approvate per le quali sono idonei, inclusi gli inibitori FLT3, gli inibitori IDH1/2 e la terapia diretta CD33
• Coorte B: agente singolo in pazienti con LMA R/R TP53wt che hanno esaurito la terapia standard: a) pazienti precedentemente idonei alla chemioterapia intensiva (IC): hanno fallito almeno un ciclo di IC nella terapia di prima linea oppure b) precedentemente non idonei alla CI: hanno fallito almeno 2 cicli di terapia di combinazione HMA/venetoclax, o almeno 4 cicli di monoterapia HMA; c) i pazienti devono aver fallito tutte le altre terapie approvate per le quali sono idonei, inclusi gli inibitori FLT3, gli inibitori IDH1/2 e la terapia diretta CD33
• Pazienti adulti (età ≥ 18 anni).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Se non concordato con lo sponsor, l'intervallo dal precedente trattamento antitumorale deve essere di almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, ad eccezione dell'idrossiurea
• Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia precedente devono essere risolti al grado ≤ 1 dell'NCI CTCAE versione 5.0
• Funzione organica adeguata
• Deve usare una contraccezione altamente efficace o una vera astinenza. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o, se la paziente è in età fertile, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e nei 210 giorni successivi all'interruzione del trattamento in studio. Poiché NMS-03597812 ha una potenziale induzione del CYP3A4, le donne in età fertile devono essere informate che i contraccettivi ormonali potrebbero perdere efficacia e devono utilizzare una forma alternativa di contraccezione altamente efficace. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o l'astinenza vera e propria durante il periodo di terapia e nei successivi 120 giorni per i pazienti di sesso maschile che devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• Capacità di deglutire le capsule intatte (senza masticarle, frantumarle o aprirle)
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre indicazioni o procedure di studio
• Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico Indipendente (IEC) o dall'IRB (Institutional Review Board) firmato e datato indicante che il paziente è consapevole della natura neoplastica della sua malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, potenziali benefici, effetti collaterali, disagi, rischi e trattamenti alternativi.

Criteri di esclusione:

• Attuale iscrizione a un altro studio clinico interventistico, a meno che non si partecipi solo al follow-up di sopravvivenza
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >20×10^3/microlitro (μL). Tuttavia, i pazienti possono essere trattati con idrossiurea e/o leucaferesi prima dell'inizio del trattamento in studio per ridurre i globuli bianchi a ≤ 20×10^3/μL per consentire l'idoneità al dosaggio del farmaco in studio.
• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta o leucemia BCR-ABL-positiva
• Secondi tumori maligni attualmente attivi, ad eccezione del cancro cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e/o del carcinoma in situ della cervice uterina sottoposto a biopsia dei coni e/o del cancro superficiale della vescica.
• Pazienti con noto coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale (SNC).
• Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 3 mesi dall'inizio del trattamento e/o tossicità non ematologiche persistenti di grado ≥ 2 correlate al trapianto
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica che richiede un trattamento immunosoppressivo
• Pazienti con intervallo QTcF ≥ 470 millisecondi o con fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca non controllata, ipokaliemia non controllata, storia di intervallo QTc prolungato o storia familiare di sindrome del QT lungo). Per i pazienti che ricevono un trattamento concomitante con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc, deve essere presa in considerazione la sostituzione con un altro trattamento. Se la sostituzione o l'interruzione non sono clinicamente fattibili, prima dell'arruolamento deve essere eseguita un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
• Gravidanza. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) durante il periodo di screening prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Allattamento o pianificazione di allattare durante lo studio o entro 90 giorni dal trattamento in studio.
• Malattia gastrointestinale attiva nota (ad es. Ulcera gastroduodenale, gastrectomia, morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero influire sull'assorbimento del farmaco.
• Pazienti che assumono farmaci concomitanti con antiacidi (gli inibitori della pompa protonica sono severamente vietati; gli antiacidi a base di carbonato di calcio sono consentiti solo 6 ore prima della dose o 1 ora dopo). Nota: criterio di esclusione non applicabile alla coorte di riempimento opzionale per lo studio dell'interazione farmaco-farmaco con antiacidi.
• Pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci che sono potenti induttori o inibitori del CYP3A4 (ad eccezione degli antifungini azolici) e del CYP2C9 che non possono essere sostituiti con una terapia alternativa.
• Pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 e CYP2B6 con una finestra terapeutica ristretta che non può essere sostituita con una terapia alternativa. I farmaci con ampi indici terapeutici possono ancora essere accettabili.
• Pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci che sono inibitori potenti o moderati della P-gp che non possono essere sostituiti con una terapia alternativa.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, se il portale della radioterapia copriva ≤5% della riserva midollare, il paziente può essere arruolato indipendentemente dalla data di fine della radioterapia.
• Storia di pancreatite necrotica o pancreatite acuta grave, che ha richiesto intervento medico e/o ospedalizzazione, nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.

NOTA: potrebbero applicarsi altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.