Onderzoek naar NMS-03597812 bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van refractaire/recidiverende (R/R) AML volgens de ELN-aanbeveling uit 2022:

Fase Ia

• dosisescalatie met enkelvoudig middel van NMS-03597812: R/R AML-patiënten die de standaardtherapie hebben uitgeput: a) Patiënten die eerder fit waren voor intensieve chemotherapie (IC): ten minste één IC-cyclus mislukten tijdens eerstelijnstherapie of b) eerder ongeschikt waren voor IC: bij ten minste 2 cycli hypomethylerende middelen (HMA)/venetoclax-combinatietherapie is gefaald, of bij ten minste 4 cycli HMA-monotherapie; c) patiënten moeten gefaald hebben bij alle andere goedgekeurde therapieën waarvoor zij in aanmerking komen, inclusief FLT3-remmers, IDH1/2-remmers en CD33-gerichte therapie

Fase Ib

• Cohort A: monotherapie bij R/R AML TP53mt-patiënten die de standaardtherapie hebben uitgeput: a) eerder ongeschikt voor intensieve chemotherapie (IC): minimaal 2 cycli HMA/venetoclax-combinatietherapie mislukt, of minimaal 4 cycli HMA-monotherapie; b) patiënten moeten gefaald hebben bij alle andere goedgekeurde therapieën waarvoor zij in aanmerking komen, inclusief FLT3-remmers, IDH1/2-remmers en CD33-gerichte therapie
• Cohort B: monotherapie bij R/R AML TP53wt-patiënten die de standaardtherapie hebben uitgeput: a) Patiënten die eerder fit waren voor intensieve chemotherapie (IC): bij eerstelijnstherapie faalden ten minste één IC-cyclus of b) eerder ongeschikt voor IC: bij minimaal 2 cycli HMA/venetoclax-combinatietherapie, of bij minimaal 4 cycli HMA-monotherapie, is gefaald; c) patiënten moeten gefaald hebben bij alle andere goedgekeurde therapieën waarvoor zij in aanmerking komen, inclusief FLT3-remmers, IDH1/2-remmers en CD33-gerichte therapie
• Volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar).
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Tenzij overeengekomen met de sponsor, moet het interval vanaf eerdere antitumorbehandeling minimaal 2 weken of 5 halfwaardetijden zijn, afhankelijk van wat langer is, met uitzondering van hydroxyurea.
• Alle acute toxische effecten (exclusief alopecia) van een eerdere behandeling moeten zijn verdwenen naar NCI CTCAE versie 5.0 Graad≤ 1
• Voldoende orgaanfunctie
• Moet zeer effectieve anticonceptie of echte onthouding gebruiken. Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of, als de patiënt zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en dit binnen de volgende 210 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Omdat NMS-03597812 een potentiële inductie van CYP3A4 heeft, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden erop gewezen worden dat hormonale anticonceptiva hun werkzaamheid kunnen verliezen en moeten zij een alternatieve vorm van zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie of echte onthouding tijdens de behandelingsperiode en in de daaropvolgende 120 dagen voor mannelijke patiënten die tijdens deze periode na stopzetting van de onderzoeksbehandeling moeten afzien van het doneren van sperma.
• Mogelijkheid om capsules intact door te slikken (zonder kauwen, pletten of openen)
• Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksindicaties of -procedures na te leven
• Ondertekend en gedateerd door de Independent Ethics Committee (IEC) of Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming, waaruit blijkt dat de patiënt zich bewust is van de neoplastische aard van zijn/haar ziekte en op de hoogte is gesteld van de te volgen procedures en het onderzoekskarakter van de therapie, mogelijke voordelen, bijwerkingen, ongemakken, risico's en alternatieve behandelingen.

Uitsluitingscriteria:

• Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, tenzij alleen wordt deelgenomen aan de follow-up van de overleving
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >20×10^3/microliter (μl). Patiënten kunnen echter worden behandeld met hydroxyurea en/of leukaferese voordat de onderzoeksbehandeling begint met het verlagen van de WBC tot ≤ 20×10^3/μl, zodat zij in aanmerking komen voor de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Diagnose van acute promyelocytische leukemie of BCR-ABL-positieve leukemie
• Momenteel actieve tweede maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker en/of in situ biopsie van de kegelbiopsie van de baarmoederhals en/of oppervlakkige blaaskanker.
• Patiënten bij wie bekend is dat leukemie betrokken is bij het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 3 maanden na start van de behandeling en/of aanhoudende niet-hematologische toxiciteiten van graad ≥2 gerelateerd aan de transplantatie
• Actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) die immunosuppressieve behandeling vereist
• Patiënten met een QTcF-interval ≥ 470 milliseconden of met risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. ongecontroleerd hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie, voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom). Voor patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, moet vervanging door een andere behandeling worden overwogen. Als vervanging of stopzetting klinisch niet haalbaar is, moet vóór inschrijving een zorgvuldige risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
• Zwangerschap. Alle vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten binnen de screeningsperiode vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) ondergaan.
• Borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na de onderzoeksbehandeling.
• Bekende actieve gastro-intestinale aandoeningen (bijv. gastro-duodenale zweren, gastrectomie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van het geneesmiddel.
• Patiënt die gelijktijdig medicijnen met antacida krijgt (protonpompremmers zijn ten strengste verboden; calciumcarbonaat-antacida zijn alleen toegestaan ​​6 uur vóór een dosis of 1 uur erna). Opmerking: het uitsluitingscriterium is niet van toepassing op een optioneel aanvullingscohort voor onderzoek naar geneesmiddelinteracties met antizuren.
• Patiënt die gelijktijdig medicijnen krijgt die sterke inductoren of remmers zijn van CYP3A4 (met uitzondering van azol-antischimmelmiddelen) en CYP2C9 die niet kunnen worden vervangen door een alternatieve therapie.
• Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 en CYP2B6 met een smal therapeutisch venster dat niet kan worden vervangen door alternatieve therapie. Geneesmiddelen met brede therapeutische indices kunnen nog steeds aanvaardbaar zijn.
• Patiënten die gelijktijdig medicijnen krijgen die sterke of matige P-gp-remmers zijn en die niet kunnen worden vervangen door een alternatieve therapie.
• Grote operatie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Radiotherapie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Als het bestralingsportaal echter ≤5% van de beenmergreserve bedekt, kan de patiënt worden ingeschreven, ongeacht de einddatum van de radiotherapie.
• Voorgeschiedenis van necrotische pancreatitis of acute ernstige pancreatitis, waarvoor medische interventie en/of ziekenhuisopname nodig is, in de voorafgaande 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

OPMERKING: Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.