Исследование NMS-03597812 у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз рефрактерного/рецидивирующего (R/R) ОМЛ в соответствии с рекомендацией ELN 2022 г.:

Фаза Iа

• Повышение дозы однократного препарата NMS-03597812: Пациенты с R/R ОМЛ, у которых исчерпана стандартная терапия: а) пациенты, ранее подходящие для интенсивной химиотерапии (ИК): не прошли хотя бы один цикл ИК в терапии первой линии или б) ранее не пригодные к IC: не удалось провести как минимум 2 цикла комбинированной терапии гипометилирующими агентами (ГМА)/венетоклаксом или как минимум 4 цикла монотерапии ГМА; в) у пациентов должны быть неэффективны все другие одобренные методы лечения, которые им подходят, включая ингибиторы FLT3, ингибиторы IDH1/2 и терапию, направленную на CD33.

Фаза Ib

• Когорта А: один препарат у пациентов с R/R ОМЛ TP53mt, у которых стандартная терапия исчерпана: а) ранее непригодность к интенсивной химиотерапии (ИК): не удалось пройти как минимум 2 цикла комбинированной терапии ГМА/венетоклакс или как минимум 4 цикла монотерапии ГМА; б) у пациентов должны быть неэффективны все другие одобренные методы лечения, которые им подходят, включая ингибиторы FLT3, ингибиторы IDH1/2 и терапию, направленную на CD33.
• Когорта B: один агент у пациентов с R/R ОМЛ TP53wt, у которых стандартная терапия исчерпана: а) пациенты, ранее подходящие для интенсивной химиотерапии (ИК): не прошли хотя бы один цикл ИК в терапии первой линии или б) ранее не пригодные к ИК: не удалось пройти как минимум 2 цикла комбинированной терапии ГМА/венетоклакс или как минимум 4 цикла монотерапии ГМА; в) у пациентов должны быть неэффективны все другие одобренные методы лечения, которые им подходят, включая ингибиторы FLT3, ингибиторы IDH1/2 и терапию, направленную на CD33.
• Взрослые (возраст ≥ 18 лет) пациенты
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Если не согласовано со спонсором, интервал от предшествующего противоопухолевого лечения должен составлять не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, кроме гидроксимочевины.
• Все острые токсические эффекты (исключая алопецию) любой предшествующей терапии должны быть устранены в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0, степень ≤ 1.
• Адекватная функция органа
• Необходимо использовать высокоэффективную контрацепцию или истинное воздержание. Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны или, если пациентка детородного возраста, должны согласиться использовать эффективную контрацепцию терапии и в течение следующих 210 дней после прекращения исследуемого лечения. Поскольку NMS-03597812 обладает потенциальной индукцией CYP3A4, женщины детородного возраста должны быть проинформированы о том, что гормональные контрацептивы могут потерять эффективность и должны использовать альтернативные формы высокоэффективной контрацепции. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции или истинное воздержание в течение периода терапии и в последующие 120 дней для пациентов мужского пола, которые должны воздерживаться от сдачи спермы в течение этого периода после прекращения исследуемого лечения.
• Возможность проглатывать капсулы целиком (не разжевывая, не измельчая и не открывая).
• Желание и способность соблюдать запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие показания или процедуры исследования.
• Подписанная и датированная Независимым этическим комитетом (IEC) или утвержденная Институциональным наблюдательным советом (IRB) форма информированного согласия, указывающая, что пациент осведомлен о неопластической природе своего заболевания и проинформирован о процедурах, которые необходимо соблюдать, характере исследования. терапии, потенциальные преимущества, побочные эффекты, дискомфорт, риски и альтернативные методы лечения.

Критерии исключения:

• Текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением случаев участия только в наблюдении за выживанием
• Количество лейкоцитов (лейкоцитов) > 20×10^3/микролитр (мкл). Тем не менее, пациентов можно лечить гидроксимочевиной и/или лейкаферезом до начала исследуемого лечения, чтобы снизить количество лейкоцитов до ≤ 20×10^3/мкл, чтобы обеспечить право на дозировку исследуемого препарата.
• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза или BCR-ABL-положительного лейкоза.
• Активная в настоящее время вторая злокачественная опухоль, за исключением адекватно пролеченного базально- или плоскоклеточного рака кожи и/или карциномы шейки матки, полученной при биопсии in situ, и/или поверхностного рака мочевого пузыря.
• Пациенты с известным поражением центральной нервной системы (ЦНС) лейкозом.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 3 месяцев после начала лечения и/или стойкая негематологическая токсичность степени ≥2, связанная с трансплантацией
• Активная острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая иммуносупрессивного лечения.
• Пациенты с интервалом QTcF ≥ 470 миллисекунд или с факторами риска трепетания-мерцания (например, неконтролируемая сердечная недостаточность, неконтролируемая гипокалиемия, удлиненный интервал QTc в анамнезе или синдром удлиненного QT в семейном анамнезе). Для пациентов, получающих лечение сопутствующими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, необходимо рассмотреть возможность замены другим лечением. Если замена или прекращение лечения клинически неосуществимы, перед включением в программу следует провести тщательную оценку риска/пользы.
• Беременность. Все пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) в течение периода скрининга до начала приема исследуемого препарата.
• Кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 90 дней после исследуемого лечения.
• Известные активные заболевания желудочно-кишечного тракта (например, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрэктомия, болезнь Крона, язвенный колит или синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые могут повлиять на всасывание препарата.
• Пациенты, одновременно принимающие препараты с антацидами (ингибиторы протонной помпы строго запрещены; антациды на основе карбоната кальция разрешены только за 6 часов до приема или через 1 час после). Примечание: критерий исключения не применим к дополнительной когорте для исследования взаимодействия лекарств с антацидами.
• Пациенты, одновременно получающие препараты, являющиеся сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 (за исключением азольных противогрибковых средств) и CYP2C9, которые нельзя заменить альтернативной терапией.
• Пациенты, одновременно получающие препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 и CYP2B6, с узким терапевтическим окном, которые нельзя заменить альтернативной терапией. Лекарства с широкими терапевтическими индексами все еще могут быть приемлемыми.
• Пациенты, одновременно получающие препараты, являющиеся сильными или умеренными ингибиторами P-gp, которые нельзя заменить альтернативной терапией.
• Крупная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Лучевая терапия в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Однако если лучевой портал покрывал ≤5 % резерва костного мозга, пациент может быть включен в исследование независимо от даты окончания лучевой терапии.
• Некротический панкреатит или острый тяжелый панкреатит в анамнезе, требующий медицинского вмешательства и/или госпитализации, в течение предыдущих 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

ПРИМЕЧАНИЕ. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.