CT011 Autologiset CAR-T-solut potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma, joilla on uusiutumisriski leikkauksen jälkeen

Sisällön kriteerit:

Osallistuakseen kokeeseen osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Vapaaehtoinen osallistumaan kliiniseen tutkimukseen; ymmärtää täysin tämän kokeen ja saada tietoa siitä ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen; Halukas seuraamaan ja pystyy suorittamaan kaikki koemenettelyt;
2. Ikä 18-75 vuotta mukaan lukien, mies tai nainen;

3. Aluksi diagnosoitu CNLC-vaiheen IIIa HCC, jolla on jokin seuraavista verisuonituumoritukoista ja eteiskasvaintrombien puuttuminen ennen leikkausta:

   • Portaalilaskimotuumoritukos (PVTT);
   • Maksan laskimotuumoritukos (HVTT);
   • Inferior vena cava tuumoritukos (IVCTT);

4. Hänelle on tehty kirurginen resektio:

   • Negatiivisen marginaalin kirurgisen resektionäytteen patologinen arviointi;
   • Preoperatiivinen muunnos/neoadjuvanttihoito ja/tai postoperatiivinen hoito on sallittua;
5. Osallistuja on toipunut maksaresektiosta ja postoperatiivisesta AFP-tason progressiivisesta noususta (mukaan lukien: a. AFP:n nousu vähintään 20 % kolmen kuukauden aikana leikkauksen jälkeen; tai b. AFP:n nousu ≥ 10 % kaikissa kahdessa peräkkäisessä kokeessa leikkauksen jälkeen) ja mahdollisuus uusiutumiseen tutkijan arvioiden mukaan.
6. Immunohistokemian (IHC) GPC3-positiiviset kasvainkudosnäytteet (värjäytymisintensiteetti ≥ 1 +, värjäytyneiden kasvainsolujen prosenttiosuus ≥ 10 %);
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (7 päivän sisällä ennen afereesia);
8. Child-Pugh-pisteet ≤ 7 pistettä (7 päivän sisällä ennen afereesia);
9. Arvioitu eloonjäämisaika > 12 viikkoa;
10. Riittävä laskimopääsy afereesiin;

11. Laboratoriokokeiden tulosten 7 päivää ennen afereesia tulee täyttää seuraavat kriteerit (jos laboratoriotestien tulokset eivät täytä seuraavia kriteerejä, uusintakoe 1 viikon sisällä sallitaan; jos laboratoriotestitulokset eivät edelleenkään täytä kriteerejä, se katsotaan seulontavirheeksi):

    • Hematologia (ilman verensiirtoa, verihiutaleiden siirtoa, pesäkkeitä stimuloivaa tekijää ja muuta tukihoitoa 7 päivän sisällä ennen havaitsemista, paitsi rekombinantti ihmisen erytropoietiini): neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, lymfosyyttien määrä (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 75 × 109/l, hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl; Hematologian tulosten 24 tunnin sisällä ennen afereesia on myös täytettävä tämä standardi;
    • Verikemia: seerumin kreatiniini ≤ 1. 5 × normaalin yläraja (ULN), endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 × ULN, aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 × ULN, alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5 × ULN, kokonaisbilirubiini (TBil) ≤ 3 × ULN, seerumin albumiini (ALB) ≥ 28 g/l ja seerumin lipaasi ja amylaasi ≤ 2 × ULN;
    • Protrombiiniajan (PT) pidentyminen ≤ 4 s;

12. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on saatava seulonnassa negatiivinen seerumin raskaustesti ja suostuttava pysymään raittiudessa tai käyttämään erittäin tehokasta ja luotettavaa ehkäisyä (< 1 % epäonnistumisprosentti vuodessa) hoitojakson aikana ja vähintään vuoden ajan viimeisen annoksen jälkeen. koehoitoa, jonka aikana he eivät saa luovuttaa munia:

    • Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään naisiksi, jotka eivät ole saavuttaneet kuukautisia, mutta eivät ole saavuttaneet postmenopausaalista tilaa (ei kuukautisia ≥ 12 peräkkäiseen kuukauteen, ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet) ja jotka eivät ole olleet pysyvästi hedelmättömiä leikkauksen vuoksi (munasarjojen, munanjohtimien ja/tai kohdun poisto) tai muista syistä (esim. M ü llerian agenesis jne.) tutkijan määrittämänä;
    • Ehkäisymenetelmiä, joiden vuotuinen epäonnistumisaste on < 1 %, ovat: molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miesten sterilointi, hyväksytyt hormonaaliset ehkäisyvälineet, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet, kuparia sisältävät kohdunsisäiset laitteet; Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaation jälkeiset rytmimenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
13. Miespuolisten osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, jolle ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava pysymään raittiudessa tai käyttämään ehkäisyä (esim. kondomia yhdessä muiden ehkäisymenetelmien kanssa, jotta vuotuinen epäonnistumisprosentti on < 1 %, katso sisällyttäminen kriteeri nro 12) hoitojakson aikana ja 1 vuoden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäydy luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujia ei otettu mukaan tutkimukseen, jos he täyttivät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekahepatosellulaarinen kolangiokarsinooma;
2. Ennen afereesia havaittu intrahepaattinen uusiutuminen tai ekstrahepaattinen etäpesäke tai jäljellä oleva maksasolusyöpä (kuvantamistodistus RECIST v1.1:n mukaan);
3. Yli 2 vuotta kirurgisesta resektiosta;
4. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
5. Positiiviset testitulokset jollekin seuraavista: ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aine, Treponema pallidum -vasta-aine, hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihappo (RNA), hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) positiiviset ja hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappo [HBV-DNA] ≥ 1000 IU/ml (HBsAg-positiivisten tai HBcAb-positiivisten osallistujien tulee saada antiviraalista hoitoa), sytomegaloviruksen (CMV) DNA, Epstein-Barr-viruksen (EBV) DNA;
6. Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen tuberkuloosi, systeemistä hoitoa vaativat tartuntataudit jne.; Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä infektion ehkäisyyn, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan;
7. Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä epänormaali kilpirauhasen toiminta (vapaa trijodityroniini [FT3], vapaa tyroksiini [FT4] ja seerumin kilpirauhasta stimuloiva hormoni [TSH] seerumin kilpirauhashormonien osalta ja kokonaistyroksiini [TT4] ja kokonaistrijodityroniini [TT3] seerumin kilpirauhashormonien osalta tarvittaessa ) tutkijan arvioima, eikä se sovellu tutkimukseen arvioinnin jälkeen; Potilaiden, joiden kilpirauhasen toiminta on vakaa hoidon jälkeen, voidaan harkita mukaan ottamista.
8. Aiempi tai nykyinen hepaattinen enkefalopatia;
9. Kliinisesti merkittävä massiivinen vatsan/keuhkopussin effuusio, joka määritellään: positiiviset merkit keuhkopussin/vatsakalvon effuusiosta fyysisessä tutkimuksessa tai keuhkopussin/vatsakalvon effuusiota, joka vaatii interventiota (esim. paracenteesia tai lääkehoitoa) hallintaan;
10. Aiemman hoidon aiheuttamat toksisuudet eivät ole palautuneet haitallisten tapahtumien yleisiin terminologiakriteereihin (CTCAE) v5.0 ≤ Grade 1 lukuun ottamatta hiustenlähtöä, pigmentaatiota ja muita laboratoriopoikkeavuuksia, jotka eivät vaikuta tutkijan arvioimaan osallistujien siedettävyyteen;
11. Sai tuumorinvastaista hoitoa tutkittavaan sairauteen 2 viikon sisällä ennen afereesia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, leikkaus, systeeminen lääkehoito (tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on lyhyempi), sädehoito, interventiohoito jne. ;
12. Saatu immunoterapia, mukaan lukien anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 tai mikä tahansa muu tutkimushoito 4 viikon sisällä (tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen afereesia;
13. Aiemmin saanut mitä tahansa soluterapiaa (mukaan lukien CAR-T-solut, TCR-T-solut, TIL:t jne.);
14. saanut systeemistä glukokortikoidihoitoa 7 päivän sisällä ennen afereesia; Potilaita, jotka ovat äskettäin tai parhaillaan käyttäneet inhaloitavia tai paikallisia kortikosteroideja ja fysiologista annoskorvaushoitoa, voidaan ottaa mukaan.
15. Rokotus elävillä tai elävillä heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ennen afereesia tai suunniteltu kokeen aikana;
16. Tunnettu aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkosairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, multippeliskleroosi, glomerulonefriitti jne.; Tai muut osallistujat, jotka tarvitsevat kroonista immunosuppressiivisen hoidon käyttöä;
17. Osallistujat, joilla on ollut elinsiirto, allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai jotka odottavat elinsiirtoa;
18. Aiemmat allergiat immunoterapialle, tosilitsumabille, syklofosfamidille tai fludarabiinille ja muille vastaaville lääkkeille, aikaisempi vakavia allergioita tai tunnetut allergiat CT011-soluinfuusiovalmisteen komponenteille (kuten albumiini tai dimetyylisulfoksidi jne.);
19. Keskushermoston etäpesäkkeiden tai niihin liittyvien oireiden esiintyminen tai kliinisesti merkittävä keskushermostosairaus tai epänormaalit neurologiset tutkimustulokset tai psykiatrinen sairaus;
20. Pitkäaikaisen antikoagulaation/trombolyysin/verihiutaleiden vastaisen hoidon tarve (kuten varfariini, hepariini, rivaroksabaani, aspiriini, dipyridamoli, klopidogreeli jne.); Tähän tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaita, jotka saavat profylaktista antikoagulaatiota laskimolaitteiden läpinäkyvyyden ylläpitämiseksi.
21. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen afereesia tai suuren leikkauksen tarve kokeen aikana;
22. Afereesia edeltävä happisaturaatio ≤ 95 % (huoneilmassa, sormipulssihappitesti hyväksytään);
23. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, merkki tai testitulos, joka on vasta-aiheinen koelääkkeen käytölle, vaikuttaa tulosten tulkintaan tai asettaa osallistujan suureen riskiin hoidon komplikaatioista, jotka eivät tutkijan arvion mukaan olisivat soveltuvat tutkimukseen osallistumiseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus (käsitelty glykosyloitu hemoglobiini [HbA1c] > 8 %), huonosti hallittu verenpaine (verenpaine > 160 mmHg/100 mmHg), verenpainetauti, joka vaatii vasopressorilääkitystä, hallitsematon kongestiivinen verenpaine sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III-IV), vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 50%, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, rytmihäiriöt, jotka eivät ole hyvin hallinnassa lääkehoidolla, epästabiili angina pectoris tai muu vakava sydänsairaus, keuhkoembolia, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai kliinisesti merkittävä keuhkojen toimintakokeen poikkeavuus tutkijan arvioiden mukaan; Tällä hetkellä maha-suolikanavan tukos tai aktiivinen/epästabiili maha-suolikanavan haavauma, maha-suolikanavan verenvuoto viimeisen 3 kuukauden aikana tai verenvuotoriski (esim. portaalin hypertensiosta tai verenvuototaipumuksesta johtuvat ruokatorven ja mahalaukun suonikohjut; maksakirroosipotilaille suositellaan ylimääräistä gastroskopiaa hoidon aikana seulontajakso tutkijan harkinnan mukaan suonikohjujen tilan määrittämiseksi); Osallistuja on yleisesti ottaen vakavassa tulehduksellisessa tilassa (esim. lisääntynyt neutrofiilien määrä ja/tai C-reaktiivinen proteiini, kuume ≥ 38 ℃, joka ei liity perussairauteen);
24. Muiden parantumattomien pahanlaatuisten kasvainten esiintyminen viimeisen 5 vuoden aikana tai samaan aikaan, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ, ihon tyvisolusyöpää ja muita pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden/kuoleman riski on erittäin pieni;
25. Osallistujan kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa tutkijan arvioiman tutkimusprotokollan vaatimuksia.