CT011 Аутологичные CAR-T-клетки у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с риском рецидива после хирургической резекции

Критерии включения:

Чтобы быть включенными в исследование, участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Добровольно принять участие в клиническом исследовании; полностью понимаю и проинформирован об этом исследовании и подписываю форму информированного согласия; Готов следовать и способен завершить все судебные процедуры;
2. Возраст 18-75 лет включительно, мужчины или женщины;

3. Первоначально диагностирован ГЦК IIIa стадии CNLC с любым из следующих сосудистых опухолевых тромбов и отсутствием опухолевых тромбов предсердий при предоперационной визуализации:

   • Опухолевой тромб воротной вены (ПВТТ);
   • опухолевый тромб печеночной вены (HVTT);
   • Опухолевой тромб нижней полой вены (IVCTT);

4. Перенес хирургическую резекцию:

   • Патологоанатомическая оценка образца хирургической резекции с отрицательными краями;
   • Разрешена предоперационная конверсионная/неоадъювантная терапия и/или послеоперационная терапия;
5. Участник выздоровел после резекции печени и послеоперационного прогрессивного повышения уровня АФП (включая: а. повышение АФП не менее чем на 20% в течение любых 3 месяцев после операции; или б. Увеличение АФП на ≥ 10% в любых двух последовательных тестах после операции) с потенциальной тенденцией к рецидиву по оценке исследователя.
6. Образцы опухолевой ткани, положительные на GPC3 по данным иммуногистохимии (ИГХ) (интенсивность окрашивания ≥ 1+, процент окрашенных опухолевых клеток ≥ 10%);
7. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (в течение 7 дней до афереза);
8. Оценка по шкале Чайлд-Пью ≤ 7 баллов (в течение 7 дней до афереза);
9. Предполагаемая выживаемость > 12 недель;
10. Адекватный венозный доступ для афереза;

11. Результаты лабораторных исследований в течение 7 дней до афереза ​​должны соответствовать следующим критериям (если результаты лабораторных исследований не соответствуют следующим критериям, допускается повторный анализ в течение 1 недели; если результаты лабораторных исследований по-прежнему не соответствуют критериям, он будет считаться провалом проверки):

    • Гематологические исследования (без трансфузии, трансфузии тромбоцитов, колониестимулирующего фактора и другого поддерживающего лечения в течение 7 дней до выявления, за исключением рекомбинантного человеческого эритропоэтина): количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л, количество лимфоцитов (LY) ≥ 0,5 × 109/л. L, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 109/л, гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл; Результаты гематологических исследований за 24 часа до афереза ​​также должны соответствовать этому стандарту;
    • Биохимический анализ крови: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), клиренс эндогенного креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5×ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 × ВГН, щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВГН, общий билирубин (TBil) ≤ 3 × ВГН, сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л, а сывороточная липаза и амилаза ≤ 2 × ВГН;
    • Удлинение протромбинового времени (ПВ) ≤ 4 с;

12. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться воздерживаться от беременности или использовать высокоэффективную и надежную контрацепцию (частота неудач < 1% в год) в течение периода лечения и в течение как минимум 1 года после приема последней дозы препарата. пробное лечение, в течение которого нельзя сдавать яйцеклетки:

    • Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не достигли постменархе, но не достигли состояния постменопаузы (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 месяцев подряд, без какой-либо другой причины, кроме менопаузы) и которые не являются постоянными бесплодными из-за хирургического вмешательства. (удаление яичников, фаллопиевых труб и/или матки) или другие причины (например, мюллерова агенезия и др.), по определению исследователя;
    • К методам контрацепции с ежегодной частотой неудач менее 1% относятся: двусторонняя перевязка маточных труб, мужская стерилизация, одобренные гормональные контрацептивы, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали, медьсодержащие внутриматочные спирали; Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное ритмическое методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.
13. Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, не перенесшей вазэктомию, должны согласиться воздерживаться от воздержания или использовать противозачаточные средства (например, презервативы в сочетании с другими мерами контрацепции для достижения ежегодного уровня неудач < 1%, см. критерий включения № 12) в течение периода лечения и в течение 1 года после приема последней дозы исследуемого препарата и воздержитесь от донорства спермы в течение этого периода.

Критерии исключения:

Участники не включались в исследование, если они соответствовали любому из следующих критериев:

1. Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная гепатоцеллюлярно-холангиокарцинома;
2. Внутрипеченочный рецидив или внепеченочные метастазы, или резидуальная гепатоцеллюлярная карцинома, обнаруженная до афереза ​​(доказательства визуализации согласно RECIST v1.1);
3. Более 2 лет после хирургической резекции;
4. Беременные или кормящие женщины;
5. Положительные результаты теста на любой из следующих показателей: антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), антитела к бледной трепонеме, рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита С (HCV), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или коровые антитела к вирусу гепатита В (HBcAb). положительный результат и дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита B [ДНК HBV] ≥ 1000 МЕ/мл (HBsAg-положительные или HBcAb-положительные участники должны получать противовирусную терапию), ДНК цитомегаловируса (CMV), ДНК вируса Эпштейна-Барра (EBV);
6. Любая неконтролируемая активная инфекция, включая, помимо прочего, активный туберкулез, инфекционные заболевания, требующие системного лечения и т.п.; Пациенты, принимающие препараты для профилактики инфекции, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя;
7. Субъекты с клинически значимыми нарушениями функции щитовидной железы (свободный трийодтиронин [FT3], свободный тироксин [FT4] и сывороточный тиреотропный гормон [ТТГ] для сывороточных гормонов щитовидной железы, а также общий тироксин [TT4] и общий трийодтиронин [TT3] для сывороточных гормонов щитовидной железы, если необходимо. ) оценено следователем и не пригодно для участия в судебном разбирательстве после оценки; Пациентов со стабильной функцией щитовидной железы после лечения можно рассматривать для включения;
8. Предыдущая или текущая печеночная энцефалопатия;
9. Наличие клинически значимого массивного абдоминального/плеврального выпота, определяемого как: положительные признаки плеврального/перитонеального выпота при физическом осмотре или плеврального/перитонеального выпота, требующего вмешательства (например, парацентеза или медикаментозной терапии) для контроля;
10. Токсичность, вызванная предыдущим лечением, не достигла уровня «Общие терминологические критерии нежелательных явлений» (CTCAE) v5.0 ≤ степени 1, за исключением алопеции, пигментации и других лабораторных отклонений, которые не влияют на переносимость участниками по оценке исследователя;
11. Получали противоопухолевое лечение по поводу исследуемого заболевания в течение 2 недель до афереза, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, системную медикаментозную терапию (или в течение 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче), лучевую терапию, интервенционную терапию и т. д. ;
12. Получали иммунотерапию, включая анти-PD-1/PD-L1, анти-CTLA-4 или любую другую исследуемую терапию в течение 4 недель (или в течение 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче) до афереза;
13. Ранее получали любую клеточную терапию (включая CAR-T-клетки, TCR-T-клетки, TIL и т. д.);
14. Получал системную глюкокортикоидную терапию в течение 7 дней до афереза; В исследование могут быть включены пациенты, недавно или в настоящее время применяющие ингаляционные или местные кортикостероиды и заместительную терапию в физиологических дозах;
15. Вакцинация живой или живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до афереза ​​или запланированная во время исследования;
16. Известные активные аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный гепатит, интерстициальное заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника, антифосфолипидный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, рассеянный склероз, гломерулонефрит и т.д.; Или другие участники, которым требуется постоянное применение иммуносупрессивной терапии;
17. Участники, перенесшие трансплантацию органов, аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или ожидающие трансплантации органов;
18. Предыдущая аллергия на иммунотерапию, тоцилизумаб, циклофосфамид или флударабин и другие родственные препараты, тяжелая аллергия в анамнезе или известная аллергия на компоненты препарата для инфузии клеток CT011 (такие как альбумин или диметилсульфоксид и т. д.);
19. Наличие метастазов в центральную нервную систему или связанных с ними симптомов, или клинически значимого заболевания центральной нервной системы, или аномальных результатов неврологического обследования, или психиатрического заболевания;
20. Необходимость длительной антикоагулянтной/тромболизисной/антиагрегантной терапии (например, варфарина, гепарина, ривароксабана, аспирина, дипиридамола, клопидогреля и т. д.); В это исследование могут быть включены пациенты, получающие профилактическую антикоагулянтную терапию для поддержания проходимости устройств венозного доступа;
21. Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 4 недель до афереза, или ожидание необходимости серьезной операции во время исследования;
22. Сатурация кислорода до афереза ​​≤ 95 % (при комнатной температуре допускается пальцевая пульсовая кислородная проба);
23. Любое другое заболевание, нарушение обмена веществ, признак или результат теста, которые противопоказаны к использованию исследуемого препарата, влияют на интерпретацию результатов или подвергают участника высокому риску осложнений лечения, которые, по оценке исследователя, не будут подходят для участия в исследовании, включая, помимо прочего: плохо контролируемый сахарный диабет (леченный гликозилированный гемоглобин [HbA1c] > 8%), плохо контролируемую гипертензию (кровяное давление > 160 мм рт. ст./100 мм рт. ст.), гипотонию, требующую применения вазопрессорных препаратов, неконтролируемую застойную сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] класс III-IV), фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] < 50%, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, аритмия, плохо контролируемая лекарственной терапией, нестабильная стенокардия или другие серьезные болезнь сердца, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальное заболевание легких или клинически значимое отклонение показателей функции легких по оценке исследователя; Наличие в настоящее время желудочно-кишечной непроходимости или активной/нестабильной желудочно-кишечной язвы, желудочно-кишечного кровотечения в течение последних 3 месяцев или риска кровотечения (например, варикозно расширенных вен пищевода и желудка, вызванных портальной гипертензией или склонностью к кровотечениям; пациентам с циррозом печени рекомендуется пройти дополнительную гастроскопию во время период обследования по заключению исследователя для определения состояния варикозно расширенных вен); В целом у участника наблюдается тяжелое воспалительное состояние (например, повышенное количество нейтрофилов и/или С-реактивного белка, лихорадка ≥ 38 ℃, не связанная с основным заболеванием);
24. Наличие других неизлечимых злокачественных новообразований в течение последних 5 лет или в то же время, за исключением правильно леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного рака кожи и других злокачественных новообразований с очень низким риском метастазирования/смерти;
25. Неспособность или нежелание участника соблюдать требования протокола исследования по оценке исследователя.