CT011 Autologe CAR-T-cellen bij patiënten met hepatocellulair carcinoom met een risico op recidief na chirurgische resectie

Inclusiecriteria:

Om te worden opgenomen in de proef, moeten deelnemers aan alle volgende criteria voldoen:

1. Vrijwilliger om deel te nemen aan de klinische proef; deze studie volledig begrijpen en ervan op de hoogte zijn en het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen; Bereid om alle procesprocedures te volgen en te voltooien;
2. Leeftijd 18 t/m 75 jaar, man of vrouw;

3. Aanvankelijk gediagnosticeerd met CNLC stadium IIIa HCC met een van de volgende vasculaire tumortrombi en afwezigheid van atriale tumortrombi op preoperatieve beeldvorming:

   • Poortadertumortrombus (PVTT);
   • Levervenetumortrombus (HVTT);
   • Inferieure vena cava-tumortrombus (IVCTT);

4. Heeft een chirurgische resectie ondergaan:

   • Pathologische evaluatie van chirurgisch resectiespecimen met negatieve marges;
   • Preoperatieve conversie/neoadjuvante therapie en/of postoperatieve therapie zijn toegestaan;
5. De deelnemer is hersteld van een leverresectie en een postoperatieve progressieve stijging van het AFP-niveau (waaronder: a. AFP-stijging van ten minste 20% binnen drie maanden na de operatie; of b. AFP-toename van ≥ 10% in twee opeenvolgende tests na de operatie) met een potentiële neiging tot recidief, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Tumorweefselmonsters positief voor GPC3 volgens immunohistochemie (IHC) (kleuringsintensiteit ≥ 1 +, percentage gekleurde tumorcellen ≥ 10%);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (binnen 7 dagen voorafgaand aan aferese);
8. Child-Pugh-score ≤ 7 punten (binnen 7 dagen voorafgaand aan de aferese);
9. Geschatte overleving > 12 weken;
10. Adequate veneuze toegang voor aferese;

11. Laboratoriumtestresultaten binnen 7 dagen vóór de aferese moeten aan de volgende criteria voldoen (als de laboratoriumtestresultaten niet aan de volgende criteria voldoen, is een herhalingstest binnen 1 week toegestaan; als de laboratoriumtestresultaten nog steeds niet aan de criteria voldoen, zal deze worden uitgevoerd worden beschouwd als een screeningsfout):

    • Hematologie (zonder transfusie, bloedplaatjestransfusie, koloniestimulerende factor en andere ondersteunende behandeling binnen 7 dagen vóór detectie, behalve recombinant humaan erytropoëtine): aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, aantal lymfocyten (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 109/l, hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl; Ook de resultaten van de hematologie binnen 24 uur vóór de aferese moeten aan deze norm voldoen;
    • Bloedchemie: serumcreatinine ≤ 1, 5 × bovengrens van normaal (ULN), endogene creatinineklaring ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 5×ULN, aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN, alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN, totaal bilirubine (TBil) ≤ 3 × ULN, serumalbumine (ALB) ≥ 28 g/l, en serumlipase en amylase ≤ 2 × ULN;
    • Verlenging van de protrombinetijd (PT) ≤ 4 s;

12. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en ermee instemmen om onthouding te blijven of zeer effectieve en betrouwbare anticonceptie te gebruiken (< 1% faalpercentage per jaar) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 1 jaar na de laatste dosis van het middel. proefbehandeling, gedurende welke tijd zij geen eicellen mogen doneren:

    • Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die de postmenarche nog niet hebben bereikt, maar nog geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden, zonder andere oorzaak dan de menopauze) en die niet permanent onvruchtbaar zijn geweest als gevolg van een operatie (verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of andere redenen (bijv. Mülleriaanse agenese, etc.) zoals bepaald door de onderzoeker;
    • Anticonceptiemethoden met een jaarlijks falenpercentage van < 1% zijn onder meer: ​​bilaterale afbinden van de eileiders, sterilisatie van mannen, goedgekeurde hormonale anticonceptiva, spiraaltjes die hormonen afgeven, spiraaltjes die koper bevatten; Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatieritmemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden.
13. Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden en die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen zich te onthouden of anticonceptie te gebruiken (bijv. condooms in combinatie met andere anticonceptiemaatregelen om een ​​jaarlijks mislukkingspercentage van < 1% te bereiken, zie inclusiecriterium nr. 12) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 1 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling en onthoud u van het doneren van sperma tijdens deze periode.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers werden niet opgenomen in het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldeden:

1. Bekend fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd hepatocellulair-cholangiocarcinoom;
2. Intrahepatisch recidief of extrahepatische metastase, of resterend hepatocellulair carcinoom gedetecteerd vóór aferese (beeldvormingsbewijs volgens RECIST v1.1);
3. Meer dan 2 jaar sinds chirurgische resectie;
4. Zwangere of zogende vrouwtjes;
5. Positieve testresultaten voor een van de volgende: antilichaam tegen het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV), antilichaam tegen Treponema pallidum, ribonucleïnezuur (RNA) tegen het hepatitis C-virus (HCV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief en hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur [HBV DNA] ≥ 1000 IE/ml (HBsAg-positieve of HBcAb-positieve deelnemers moeten antivirale therapie krijgen), cytomegalovirus (CMV) DNA, Epstein-Barr virus (EBV) DNA;
6. Elke ongecontroleerde actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose, infectieziekten die systemische behandeling vereisen, enz.; Patiënten die medicijnen gebruiken om infectie te voorkomen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden geïncludeerd;
7. Proefpersonen met een klinisch significante abnormale schildklierfunctie (vrij triiodothyronine [FT3], vrij thyroxine [FT4] en serum thyroïdstimulerend hormoon [TSH] voor serumschildklierhormonen, en totaal thyroxine [TT4] en totaal triiodothyronine [TT3] voor serumschildklierhormonen, indien nodig ) beoordeeld door de onderzoeker en na beoordeling niet geschikt voor deelname aan het onderzoek; Patiënten met een stabiele schildklierfunctie na behandeling kunnen in aanmerking komen voor opname;
8. Eerdere of huidige hepatische encefalopathie;
9. Aanwezigheid van klinisch significante massieve abdominale/pleurale effusie, gedefinieerd als: positieve tekenen van pleurale/peritoneale effusie bij lichamelijk onderzoek of pleurale/peritoneale effusie die interventie vereist (bijv. paracentese of medicamenteuze behandeling) voor controle;
10. De toxiciteiten veroorzaakt door eerdere behandelingen zijn niet hersteld tot de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 ≤ graad 1, behalve alopecia, pigmentatie en andere laboratoriumafwijkingen die, zoals beoordeeld door de onderzoeker, geen invloed hebben op de verdraagbaarheid van de deelnemers;
11. Een antitumorbehandeling heeft gekregen voor de onderzochte ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de aferese, inclusief maar niet beperkt tot een operatie, systemische medicamenteuze therapie (of binnen 5 halfwaardetijden van het medicijn, afhankelijk van wat korter is), radiotherapie, interventionele therapie, enz. ;
12. Immunotherapie heeft ontvangen, waaronder anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 of een andere onderzoekstherapie binnen 4 weken (of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee korter is) voorafgaand aan de aferese;
13. Eerder celtherapie heeft ontvangen (inclusief CAR-T-cellen, TCR-T-cellen, TIL's, enz.);
14. Systemische behandeling met glucocorticoïden ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de aferese; Patiënten met recent of huidig ​​gebruik van inhalatie- of plaatselijke corticosteroïden en fysiologische dosisvervangende therapie kunnen worden ingeschreven;
15. Vaccinatie met levende of levende verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de aferese of gepland tijdens de proef;
16. Bekende actieve auto-immuunziekte, waaronder maar niet beperkt tot reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, auto-immuunhepatitis, interstitiële longziekte, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, multiple sclerose, glomerulonefritis, enz.; Of andere deelnemers die chronisch gebruik van immunosuppressieve therapie nodig hebben;
17. Deelnemers met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of in afwachting van orgaantransplantatie;
18. Eerdere allergieën voor immunotherapie, tocilizumab, cyclofosfamide of fludarabine en andere verwante geneesmiddelen, voorgeschiedenis van ernstige allergieën of bekende allergieën voor componenten van CT011-celinfusiepreparaten (zoals albumine of dimethylsulfoxide, enz.);
19. Aanwezigheid van metastase van het centrale zenuwstelsel of gerelateerde symptomen, of een klinisch significante ziekte van het centrale zenuwstelsel of abnormale neurologische onderzoeksresultaten of psychiatrische ziekte;
20. Noodzaak van langdurige antistollings-/trombolyse-/bloedplaatjesaggregatieremmers (zoals warfarine, heparine, rivaroxaban, aspirine, dipyridamol, clopidogrel, enz.); Patiënten die profylactische antistolling krijgen om de toegang tot apparaten open te houden, kunnen in dit onderzoek worden opgenomen;
21. Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk trauma binnen 4 weken voorafgaand aan de aferese, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de proef;
22. Zuurstofverzadiging vóór aferese ≤ 95% (onder kamerlucht wordt de vingerpulszuurstoftest geaccepteerd);
23. Elke andere ziekte, metabolische stoornis, teken of testresultaat die het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten beïnvloedt of de deelnemer een hoog risico op behandelingscomplicaties geeft, wat, zoals beoordeeld door de onderzoeker, niet zou zijn toegestaan. geschikt voor deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot: slecht gecontroleerde diabetes mellitus (behandelde geglycosyleerde hemoglobine [HbA1c] > 8%), slecht gecontroleerde hypertensie (bloeddruk > 160 mmHg/100 mmHg), hypotensie waarvoor vasopressieve medicatie nodig is, ongecontroleerde congestie hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV), linkerventrikelejectiefractie [LVEF] < 50%, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, aritmie die niet goed onder controle is door medicamenteuze behandeling, instabiele angina pectoris of andere ernstige hartziekte, longembolie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of klinisch significante afwijkingen in de longfunctietest, zoals beoordeeld door de onderzoeker; Aanwezigheid van een huidige gastro-intestinale obstructie of een actieve/instabiele gastro-intestinale zweer, gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 3 maanden of met bloedingsrisico (bijv. slokdarm- en maagvarices veroorzaakt door portale hypertensie of neiging tot bloeden; patiënten met levercirrose wordt aanbevolen om tijdens de periode van de behandeling extra gastroscopie te ondergaan. screeningperiode volgens het oordeel van de onderzoeker om de toestand van de varices te bepalen); De deelnemer verkeert in het algemeen in een ernstige ontstekingstoestand (bijv. verhoogd aantal neutrofielen en/of C-reactief proteïne, koorts ≥ 38 ℃, niet gerelateerd aan de onderliggende ziekte);
24. Aanwezigheid van andere ongeneeslijke maligniteiten in de afgelopen 5 jaar of op hetzelfde moment, met uitzondering van adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom van de huid en andere maligniteiten met een zeer laag risico op metastase/dood;
25. Onvermogen of onwil van de deelnemer om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol zoals beoordeeld door de onderzoeker.