Cellules CAR-T autologues CT011 chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire à risque de récidive après résection chirurgicale

Critères d'intégration :

Pour être inclus dans l'essai, les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Se porter volontaire pour participer à l'essai clinique ; comprendre pleinement et être informé de cet essai et signer le formulaire de consentement éclairé ; Disposé à suivre et capable de terminer toutes les procédures d'essai ;
2. Âge 18-75 ans inclus, homme ou femme ;

3. Initialement diagnostiqué avec un CHC de stade IIIa CNLC avec l'un des thrombus tumoraux vasculaires suivants et l'absence de thrombus tumoraux auriculaires sur l'imagerie préopératoire :

   • Thrombus tumoral de la veine porte (PVTT) ;
   • Thrombus tumoral de la veine hépatique (HVTT) ;
   • Thrombus tumoral de la veine cave inférieure (IVCTT) ;

4. A subi une résection chirurgicale :

   • Évaluation pathologique d'une pièce de résection chirurgicale avec des marges négatives ;
   • La conversion préopératoire/la thérapie néoadjuvante et/ou la thérapie postopératoire sont autorisées ;
5. Le participant s'est remis d'une résection hépatique et d'une augmentation progressive postopératoire du taux d'AFP (y compris : a. Augmentation d'AFP d'au moins 20 % au cours des 3 mois suivant la chirurgie ; ou b. Augmentation de l'AFP ≥ 10 % lors de 2 tests consécutifs après la chirurgie) avec une tendance potentielle à la récidive telle qu'évaluée par l'investigateur.
6. Échantillons de tissus tumoraux positifs pour GPC3 par immunohistochimie (IHC) (intensité de coloration ≥ 1 +, pourcentage de cellules tumorales colorées ≥ 10 % );
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (dans les 7 jours précédant l'aphérèse) ;
8. Score de Child-Pugh ≤ 7 points (dans les 7 jours précédant l'aphérèse) ;
9. Survie estimée > 12 semaines ;
10. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse ;

11. Les résultats des tests de laboratoire dans les 7 jours précédant l'aphérèse doivent répondre aux critères suivants (si les résultats des tests de laboratoire ne répondent pas aux critères suivants, un nouveau test dans la semaine est autorisé ; si les résultats des tests de laboratoire ne répondent toujours pas aux critères, il sera être considéré comme un échec de dépistage) :

    • Hématologie (sans transfusion, transfusion de plaquettes, facteur de stimulation des colonies et autre traitement de soutien dans les 7 jours précédant la détection, à l'exception de l'érythropoïétine humaine recombinante) : nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, nombre de lymphocytes (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 109/L, hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL ; Les résultats de l'hématologie dans les 24 heures précédant l'aphérèse doivent également répondre à cette norme ;
    • Chimie sanguine : créatinine sérique ≤ 1, 5 × limite supérieure de la normale (LSN), clairance de la créatinine endogène ≥ 40 ml/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × LSN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × LSN, phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × LSN, bilirubine totale (TBil) ≤ 3 × LSN, albumine sérique (ALB) ≥ 28 g/L et lipase et amylase sériques ≤ 2 × LSN ;
    • Allongement du temps de prothrombine (PT) ≤ 4 s ;

12. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et accepter de rester abstinentes ou d'utiliser une contraception hautement efficace et fiable (taux d'échec < 1 % par an) pendant la période de traitement et pendant au moins 1 an après la dernière dose de traitement d’essai, pendant lequel ils ne doivent pas donner d’ovules :

    • Les femmes en âge de procréer sont définies comme les femmes qui n'ont pas atteint la post-ménarche mais qui n'ont pas atteint un état post-ménopausique (pas de règles pendant ≥ 12 mois consécutifs, sans autre cause que la ménopause) et qui n'ont pas été définitivement stériles en raison d'une intervention chirurgicale. (ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou pour d'autres raisons (par ex. Agénésie müllérienne, etc.) tel que déterminé par l'investigateur ;
    • Les méthodes contraceptives avec un taux d'échec annuel < 1 % comprennent : la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux approuvés, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones, les dispositifs intra-utérins contenant du cuivre ; L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermique ou de rythme post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
13. Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer, qui n'a pas subi de vasectomie, doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser une contraception (par exemple, des préservatifs en combinaison avec d'autres mesures contraceptives pour atteindre un taux d'échec annuel < 1 %, voir critère d'inclusion n°12) pendant la période de traitement et pendant 1 an après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critères d'exclusion :

Les participants n'étaient pas inclus dans l'essai s'ils répondaient à l'un des critères suivants :

1. CHC fibrolamellaire, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte connu ;
2. Récidive intrahépatique ou métastase extrahépatique, ou carcinome hépatocellulaire résiduel détecté avant l'aphérèse (preuve d'imagerie selon RECIST v1.1) ;
3. Plus de 2 ans depuis la résection chirurgicale ;
4. Femelles gestantes ou allaitantes ;
5. Résultats de tests positifs pour l'un des éléments suivants : anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), anticorps contre Treponema pallidum, acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou anticorps central de l'hépatite B (HBcAb). positif et acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B [ADN du VHB] ≥ 1000 UI/mL (les participants AgHBs-positifs ou HBcAb-positifs doivent recevoir un traitement antiviral), ADN du cytomégalovirus (CMV), ADN du virus Epstein-Barr (EBV) ;
6. Toute infection active incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose active, les maladies infectieuses nécessitant un traitement systémique, etc. ; Les patients qui utilisent des médicaments pour prévenir l'infection peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur ;
7. Sujets présentant une fonction thyroïdienne anormale cliniquement significative (triiodothyronine libre [FT3], thyroxine libre [FT4] et hormone thyréostimuline sérique [TSH] pour les hormones thyroïdiennes sériques, et thyroxine totale [TT4] et triiodothyronine totale [TT3] pour les hormones thyroïdiennes sériques si nécessaire ) jugé par l'investigateur et non apte à participer à l'essai après évaluation ; Les patients dont la fonction thyroïdienne est stable après le traitement peuvent être envisagés pour l'inclusion ;
8. Encéphalopathie hépatique antérieure ou actuelle ;
9. Présence d'un épanchement abdominal/pleural massif cliniquement significatif, défini comme : des signes positifs d'un épanchement pleural/péritonéal à l'examen physique ou d'un épanchement pleural/péritonéal nécessitant une intervention (par exemple, paracentèse ou traitement médicamenteux) pour le contrôle ;
10. Les toxicités causées par un traitement antérieur ne sont pas revenues aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 ≤ Grade 1, à l'exception de l'alopécie, de la pigmentation et d'autres anomalies de laboratoire qui n'affectent pas la tolérabilité des participants telle que jugée par l'investigateur ;
11. A reçu un traitement antitumoral pour la maladie étudiée dans les 2 semaines précédant l'aphérèse, y compris, mais sans s'y limiter, une intervention chirurgicale, un traitement médicamenteux systémique (ou dans les 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte des deux), radiothérapie, thérapie interventionnelle, etc. ;
12. A reçu une immunothérapie comprenant un anti-PD-1/PD-L1, un anti-CTLA-4 ou tout autre traitement expérimental dans les 4 semaines (ou dans les 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte des deux) avant l'aphérèse ;
13. Avez-vous déjà reçu une thérapie cellulaire (y compris les cellules CAR-T, les cellules TCR-T, les TIL, etc.) ;
14. A reçu une thérapie systémique aux glucocorticoïdes dans les 7 jours précédant l'aphérèse ; Patients utilisant récemment ou actuellement des corticostéroïdes inhalés ou topiques et un traitement physiologique de remplacement de dose peuvent être inscrits ;
15. Vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ou planifiée pendant l'essai ;
16. Maladie auto-immune active connue, y compris, mais sans s'y limiter, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, l'hépatite auto-immune, la maladie pulmonaire interstitielle, la maladie inflammatoire de l'intestin, le syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la sclérose en plaques, la glomérulonéphrite, etc. ; Ou d'autres participants qui nécessitent une utilisation chronique d'un traitement immunosuppresseur ;
17. Participants ayant des antécédents de transplantation d'organes, de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou en attente de transplantation d'organe ;
18. Allergies antérieures à l'immunothérapie, au tocilizumab, au cyclophosphamide ou à la fludarabine et à d'autres médicaments apparentés, antécédents d'allergies graves ou allergies connues aux composants de la préparation pour perfusion cellulaire CT011 (tels que l'albumine ou le diméthylsulfoxyde, etc.) ;
19. Présence de métastases du système nerveux central ou de symptômes associés, ou d'une maladie du système nerveux central cliniquement significative ou de résultats d'examen neurologique anormaux ou d'une maladie psychiatrique ;
20. Nécessité d'un traitement anticoagulant/thrombolyse/antiplaquettaire à long terme (tel que warfarine, héparine, rivaroxaban, aspirine, dipyridamole, clopidogrel, etc.) ; Les patients recevant une anticoagulation prophylactique pour maintenir la perméabilité des dispositifs d'accès veineux peuvent être inclus dans cet essai ;
21. Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant l'aphérèse, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'essai ;
22. Saturation en oxygène avant l'aphérèse ≤ 95 % (sous air ambiant, le test d'oxygène par impulsion digitale est accepté) ;
23. Toute autre maladie, trouble métabolique, signe ou résultat de test qui contre-indique l'utilisation du médicament d'essai, affecte l'interprétation des résultats ou expose le participant à un risque élevé de complications du traitement qui, telles qu'évaluées par l'investigateur, ne seraient pas appropriés pour participer à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter : diabète sucré mal contrôlé (hémoglobine glycosylée [HbA1c] traitée > 8 %), hypertension mal contrôlée (tension artérielle > 160 mmHg/100 mmHg), hypotension nécessitant un traitement vasopresseur, troubles congestifs non contrôlés. insuffisance cardiaque (classe III-IV de la New York Heart Association [NYHA]), fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 50 %, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmie mal contrôlée par un traitement médicamenteux, angine de poitrine instable ou autre grave maladie cardiaque, embolie pulmonaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle ou anomalie cliniquement significative des tests de la fonction pulmonaire, selon le jugement de l'investigateur ; Présence d'une obstruction gastro-intestinale actuelle ou d'un ulcère gastro-intestinal actif/instable, d'un saignement gastro-intestinal au cours des 3 derniers mois ou avec risque de saignement (par exemple, varices œsophagiennes et gastriques causées par une hypertension portale ou une tendance hémorragique ; il est recommandé aux patients atteints de cirrhose du foie de subir une gastroscopie supplémentaire pendant la période de dépistage selon le jugement de l'investigateur pour déterminer l'état des varices) ; Le participant est globalement dans un état inflammatoire sévère (par exemple, augmentation du nombre de neutrophiles et/ou de la protéine C-réactive, fièvre ≥ 38 ℃ sans rapport avec la maladie sous-jacente) ;
24. Présence d'autres tumeurs malignes incurables au cours des 5 dernières années ou en même temps, à l'exception du carcinome cervical in situ correctement traité, du carcinome basocellulaire cutané et d'autres tumeurs malignes avec un très faible risque de métastases/décès ;
25. Incapacité ou refus du participant de se conformer aux exigences du protocole d'essai tel qu'évalué par l'investigateur.