CT011 Autologiczne komórki CAR-T u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym zagrożonym nawrotem po resekcji chirurgicznej

Kryteria włączenia:

Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Zgłoś się na ochotnika do udziału w badaniu klinicznym; w pełni zrozumieć i zostać poinformowanym o tym badaniu oraz podpisać formularz świadomej zgody; Chęć przestrzegania i możliwość ukończenia wszystkich procedur próbnych;
2. Wiek 18–75 lat włącznie, mężczyzna lub kobieta;

3. Początkowo zdiagnozowano CNLC stopień IIIa HCC z którymkolwiek z poniższych skrzeplin guza naczyniowego i brakiem skrzeplin guza przedsionka w obrazowaniu przedoperacyjnym:

   • Skrzeplina guza żyły wrotnej (PVTT);
   • Skrzeplina nowotworu żył wątrobowych (HVTT);
   • Skrzeplina guza żyły głównej dolnej (IVCTT);

4. Został poddany resekcji chirurgicznej:

   • Ocena patologiczna próbki po resekcji chirurgicznej z marginesami ujemnymi;
   • Dopuszczalna jest przedoperacyjna terapia konwersyjna/neoadiuwantowa i/lub terapia pooperacyjna;
5. Uczestnik wyzdrowiał po resekcji wątroby i pooperacyjnym postępującym wzroście poziomu AFP (w tym: a. wzrost AFP o co najmniej 20% w ciągu dowolnych 3 miesięcy po operacji; lub b. wzrost AFP o ≥ 10% w dowolnych 2 kolejnych badaniach po operacji) z potencjalną tendencją do nawrotu, według oceny badacza.
6. Próbki tkanki nowotworowej pozytywne pod względem GPC3 metodą immunohistochemiczną (IHC) (intensywność barwienia ≥ 1 +, procent wybarwionych komórek nowotworowych ≥ 10%);
7. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (w ciągu 7 dni przed aferezą);
8. punktacja w skali Child-Pugh ≤ 7 punktów (w ciągu 7 dni przed aferezą);
9. Szacowane przeżycie > 12 tygodni;
10. Odpowiedni dostęp żylny do aferezy;

11. Wyniki badań laboratoryjnych w okresie 7 dni przed aferezą powinny spełniać poniższe kryteria (w przypadku, gdy wyniki badań laboratoryjnych nie spełniają poniższych kryteriów, dopuszczalne jest powtórzenie badania w ciągu 1 tygodnia; jeżeli wyniki badań laboratoryjnych w dalszym ciągu nie spełniają kryteriów, zostanie należy uznać za niepowodzenie przeglądu):

    • Hematologia (bez transfuzji, transfuzji płytek krwi, czynnika stymulującego kolonie i innego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni przed wykryciem, z wyjątkiem rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny): liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba limfocytów (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL; Wyniki badań hematologicznych w okresie 24 godzin przed aferezą również powinny spełniać tę normę;
    • Skład chemiczny krwi: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), endogenny klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5×GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × GGN, fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5 × GGN, bilirubina całkowita (TBil) ≤ 3 × GGN, albumina surowicy (ALB) ≥ 28 g/l oraz lipaza i amylaza w surowicy ≤ 2 × GGN;
    • Wydłużenie czasu protrombinowego (PT) ≤ 4 s;

12. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą podczas badania przesiewowego uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy oraz wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie wysoce skutecznej i niezawodnej antykoncepcji (wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie) w okresie leczenia i przez co najmniej 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki leku leczenie próbne, w którym to czasie nie wolno im oddawać komórek jajowych:

    • Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie osiągnęły okresu po pierwszej miesiączce, ale nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy, z inną przyczyną niż menopauza) i które nie są trwale bezpłodne w wyniku operacji (usunięcie jajników, jajowodów i/lub macicy) lub z innych powodów (np. agenezja Müllera itp.) zgodnie z ustaleniami badacza;
    • Metody antykoncepcji, których roczny wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1%, obejmują: obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, zatwierdzone hormonalne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony, wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź; Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub rytmu poowulacyjnego) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
13. Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym i którzy nie przeszli wazektomii, muszą zgodzić się na zachowanie abstynencji lub stosowanie antykoncepcji (np. prezerwatywy w połączeniu z innymi środkami antykoncepcyjnymi, aby osiągnąć roczny wskaźnik niepowodzeń na poziomie < 1%, patrz kryterium włączenia nr 12) w okresie leczenia i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy nie zostali włączeni do badania, jeśli spełniali którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Znany włóknisty HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak wątrobowokomórkowy dróg żółciowych;
2. Nawrót wewnątrzwątrobowy lub przerzuty pozawątrobowe lub resztkowy rak wątrobowokomórkowy wykryty przed aferezą (dane obrazowe zgodnie z RECIST v1.1);
3. Ponad 2 lata od resekcji chirurgicznej;
4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
5. Dodatnie wyniki testu na obecność któregokolwiek z poniższych: przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przeciwciał Treponema pallidum, kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) wynik dodatni i kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV DNA] ≥ 1000 IU/ml (uczestnicy HBsAg-dodatnie lub HBcAb-dodatnie muszą otrzymać terapię przeciwwirusową), DNA wirusa cytomegalii (CMV), DNA wirusa Epsteina-Barra (EBV);
6. Jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja, w tym między innymi aktywna gruźlica, choroby zakaźne wymagające leczenia ogólnoustrojowego itp.; Pacjenci stosujący leki zapobiegające zakażeniu mogą zostać włączeni według uznania badacza;
7. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności tarczycy (wolna trójjodotyronina [FT3], wolna tyroksyna [FT4] i hormon tyreotropowy w surowicy [TSH] w odniesieniu do hormonów tarczycy w surowicy oraz, jeśli to konieczne, całkowita tyroksyna [TT4] i całkowita trójjodotyronina [TT3] w odniesieniu do hormonów tarczycy w surowicy ) ocenione przez badacza i po dokonaniu oceny nie nadają się do włączenia do badania; Do włączenia można rozważyć pacjentów ze stabilną czynnością tarczycy po leczeniu;
8. przebyta lub obecna encefalopatia wątrobowa;
9. Obecność klinicznie istotnego masywnego wysięku w jamie opłucnej/opłucnej, definiowanej jako: dodatnie objawy wysięku w opłucnej/otrzewnej w badaniu fizykalnym lub wysięk w opłucnej/otrzewnej wymagający interwencji (np. paracentezy lub terapii lekowej) w celu kontroli;
10. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nie powróciła do poziomu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 ≤ stopnia 1, z wyjątkiem łysienia, pigmentacji i innych nieprawidłowości laboratoryjnych, które nie wpływają na tolerancję uczestników według oceny badacza;
11. Otrzymał leczenie przeciwnowotworowe w związku z badaną chorobą w ciągu 2 tygodni przed aferezą, w tym między innymi operację, ogólnoustrojową terapię lekami (lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy), radioterapię, terapię interwencyjną itp. ;
12. Otrzymanie immunoterapii, w tym anty-PD-1/PD-L1, anty-CTLA-4 lub innej terapii eksperymentalnej w ciągu 4 tygodni (lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed aferezą;
13. otrzymywał wcześniej jakąkolwiek terapię komórkową (w tym komórki CAR-T, komórki TCR-T, TIL itp.);
14. Otrzymał ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami w ciągu 7 dni przed aferezą; Do badania można włączyć pacjentów, którzy niedawno lub obecnie stosują wziewne lub miejscowe kortykosteroidy oraz fizjologiczną terapię zastępczą.
15. Szczepienie żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub zaplanowane w trakcie badania;
16. Znana aktywna choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowa choroba płuc, choroba zapalna jelit, zespół antyfosfolipidowy, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, stwardnienie rozsiane, kłębuszkowe zapalenie nerek itp.; Lub inni uczestnicy, którzy wymagają przewlekłego stosowania terapii immunosupresyjnej;
17. Uczestnicy, którzy przeszli przeszczepienie narządu, allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub oczekują na przeszczepienie narządu;
18. przebyta alergia na immunoterapię, tocilizumab, cyklofosfamid lub fludarabinę i inne pokrewne leki, ciężka alergia w wywiadzie lub znana alergia na składniki preparatu do infuzji komórek CT011 (takie jak albumina lub sulfotlenek dimetylu itp.);
19. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub powiązanych objawów, klinicznie istotna choroba ośrodkowego układu nerwowego lub nieprawidłowe wyniki badań neurologicznych lub choroba psychiczna;
20. Konieczność długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego/trombolitycznego/przeciwpłytkowego (takiego jak warfaryna, heparyna, rywaroksaban, aspiryna, dipirydamol, klopidogrel itp.); Do tego badania można włączyć pacjentów otrzymujących profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w celu utrzymania drożności urządzeń do dostępu żylnego;
21. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania;
22. Nasycenie tlenem przed aferezą ≤ 95% (w powietrzu pokojowym akceptowany jest test tlenu pulsacyjnego palca);
23. Jakakolwiek inna choroba, zaburzenie metaboliczne, objaw lub wynik badania, które są przeciwwskazaniami do stosowania badanego leku, wpływają na interpretację wyników lub narażają uczestnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia, co w ocenie badacza nie byłoby odpowiednie do udziału w badaniu, w tym między innymi: źle kontrolowana cukrzyca (leczona hemoglobina glikozylowana [HbA1c] > 8%), źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi > 160 mmHg/100 mmHg), niedociśnienie wymagające stosowania leków wazopresyjnych, niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association [NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] < 50%, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, arytmia słabo kontrolowana farmakologicznie, niestabilna dławica piersiowa lub inna poważna choroba choroba serca, zatorowość płucna, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub klinicznie istotna nieprawidłowość w wynikach badań czynnościowych płuc, według oceny badacza; Obecność aktualnej niedrożności przewodu pokarmowego lub czynnej/niestabilnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub ryzyka krwawienia (np. żylaki przełyku i żołądka spowodowane nadciśnieniem wrotnym lub skłonnością do krwawień; u pacjentów z marskością wątroby zaleca się wykonanie dodatkowej gastroskopii w trakcie badania). okres badań przesiewowych według oceny badacza w celu ustalenia stanu żylaków); Uczestnik znajduje się ogólnie w ciężkim stanie zapalnym (np. zwiększona liczba neutrofili i/lub białka C-reaktywnego, gorączka ≥ 38 ℃ niezwiązana z chorobą podstawową);
24. Obecność innych nieuleczalnych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat lub w tym samym czasie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego skóry i innych nowotworów złośliwych o bardzo niskim ryzyku przerzutów/śmierci;
25. Niemożność lub niechęć uczestnika do spełnienia wymagań protokołu badania, ocenionych przez badacza.