Células CAR-T autólogas CT011 em pacientes com carcinoma hepatocelular com risco de recorrência após ressecção cirúrgica

Critérios de inclusão:

Para serem incluídos no estudo, os participantes devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Voluntarie-se para participar do ensaio clínico; compreendem totalmente e estão informados sobre este ensaio e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido; Disposto a seguir e capaz de concluir todos os procedimentos do teste;
2. Idade entre 18 e 75 anos, inclusive, homem ou mulher;

3. Inicialmente diagnosticado com CHC CNLC estágio IIIa com qualquer um dos seguintes trombos tumorais vasculares e ausência de trombos tumorais atriais na imagem pré-operatória:

   • Trombo tumoral da veia porta (PVTT);
   • Trombo tumoral de veia hepática (HVTT);
   • Trombo tumoral de veia cava inferior (TTIV);

4. Foi submetido a ressecção cirúrgica:

   • Avaliação patológica de peça de ressecção cirúrgica com margens negativas;
   • Terapia de conversão/neoadjuvante pré-operatória e/ou terapia pós-operatória são permitidas;
5. O participante se recuperou da ressecção hepática e do aumento progressivo pós-operatório no nível de AFP (incluindo: a. Aumento de AFP de pelo menos 20% em quaisquer 3 meses após a cirurgia; ou b. Aumento de AFP ≥ 10% em quaisquer 2 testes consecutivos após a cirurgia) com tendência potencial à recorrência avaliada pelo investigador.
6. Amostras de tecido tumoral positivas para GPC3 por imuno-histoquímica (IHQ) (intensidade de coloração ≥ 1 +, porcentagem de células tumorais coradas ≥ 10%);
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (dentro de 7 dias antes da aférese);
8. Pontuação de Child-Pugh ≤ 7 pontos (nos 7 dias anteriores à aférese);
9. Sobrevida estimada > 12 semanas;
10. Acesso venoso adequado para aférese;

11. Os resultados dos testes laboratoriais nos 7 dias anteriores à aférese devem atender aos seguintes critérios (se os resultados dos testes laboratoriais não atenderem aos seguintes critérios, é permitido repetir o teste dentro de 1 semana; se os resultados dos testes laboratoriais ainda não atenderem aos critérios, será ser considerada uma falha de triagem):

    • Hematologia (sem transfusão, transfusão de plaquetas, fator estimulador de colônias e outro tratamento de suporte dentro de 7 dias antes da detecção, exceto eritropoietina humana recombinante): contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de linfócitos (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL; Os resultados da hematologia nas 24 horas anteriores à aférese também devem atender a este padrão;
    • Química do sangue: creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN), depuração de creatinina endógena ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5×ULN, aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × LSN, fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 × LSN, bilirrubina total (TBil) ≤ 3 × LSN, albumina sérica (ALB) ≥ 28 g/L e lipase e amilase séricas ≤ 2 × LSN;
    • Prolongamento do tempo de protrombina (TP) ≤ 4 s;

12. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem e concordar em permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes e confiáveis ​​(taxa de falha < 1% ao ano) durante o período de tratamento e por pelo menos 1 ano após a última dose de tratamento experimental, durante o qual não devem doar óvulos:

    • Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que não atingiram a pós-menarca, mas não atingiram um estado pós-menopausa (sem menstruação por ≥ 12 meses consecutivos, sem outra causa além da menopausa) e que não foram permanentemente inférteis devido à cirurgia (remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outros motivos (por ex. Agenesia Mülleriana, etc.) conforme determinado pelo investigador;
    • Os métodos contraceptivos com uma taxa de falha anual < 1% incluem: laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais aprovados, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios, dispositivos intrauterinos contendo cobre; A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou ritmo pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados.
13. Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar, que não fizeram vasectomia, devem concordar em permanecer abstinentes ou usar contraceptivos (por exemplo, preservativos em combinação com outras medidas contraceptivas para atingir uma taxa de falha anual de < 1%, ver critério de inclusão nº 12) durante o período de tratamento e por 1 ano após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Critérios de exclusão:

Os participantes não foram incluídos no estudo se atendessem a algum dos seguintes critérios:

1. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma hepatocelular misto;
2. Recorrência intra-hepática ou metástase extra-hepática, ou carcinoma hepatocelular residual detectado antes da aférese (evidência de imagem de acordo com RECIST v1.1);
3. Mais de 2 anos desde a ressecção cirúrgica;
4. Mulheres grávidas ou lactantes;
5. Resultados de teste positivos para qualquer um dos seguintes: anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anticorpo contra Treponema pallidum, ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo e ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B [HBV DNA] ≥ 1000 UI/mL (participantes HBsAg-positivos ou HBcAb-positivos devem receber terapia antiviral), DNA de citomegalovírus (CMV), DNA do vírus Epstein-Barr (EBV);
6. Qualquer infecção ativa não controlada, incluindo, entre outros, tuberculose ativa, doenças infecciosas que requerem tratamento sistêmico, etc.; Pacientes que usam medicamentos para prevenir infecções podem ser inscritos a critério do investigador;
7. Indivíduos com função tireoidiana anormal clinicamente significativa (triiodotironina livre [FT3], tiroxina livre [FT4] e hormônio estimulador da tireoide [TSH] sérico para hormônios tireoidianos séricos e tiroxina total [TT4] e triiodotironina total [TT3] para hormônios tireoidianos séricos, se necessário ) julgado pelo investigador e não adequado para entrada no ensaio após avaliação; Pacientes com função tireoidiana estável após o tratamento podem ser considerados para inclusão;
8. Encefalopatia hepática anterior ou atual;
9. Presença de derrame abdominal/pleural maciço clinicamente significativo, definido como: sinais positivos de derrame pleural/peritoneal no exame físico ou derrame pleural/peritoneal que requer intervenção (por exemplo, paracentese ou terapia medicamentosa) para controle;
10. As toxicidades causadas por tratamento anterior não se recuperaram para os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 ≤ Grau 1, exceto para alopecia, pigmentação, outras anormalidades laboratoriais que não afetam a tolerabilidade dos participantes conforme julgado pelo investigador;
11. Recebeu tratamento antitumoral para a doença em estudo nas 2 semanas anteriores à aférese, incluindo, entre outros, cirurgia, terapia medicamentosa sistêmica (ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto), radioterapia, terapia intervencionista, etc. ;
12. Recebeu imunoterapia incluindo anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 ou qualquer outra terapia experimental dentro de 4 semanas (ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto) antes da aférese;
13. Recebeu anteriormente qualquer terapia celular (incluindo células CAR-T, células TCR-T, TILs, etc.);
14. Recebeu terapia sistêmica com glicocorticóides nos 7 dias anteriores à aférese; Pacientes com uso recente ou atual de corticosteroides inalados ou tópicos e terapia de reposição de dose fisiológica podem ser inscritos;
15. Vacinação com vacinas vivas ou vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à aférese ou planeadas durante o ensaio;
16. Doença autoimune ativa conhecida, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite autoimune, doença pulmonar intersticial, doença inflamatória intestinal, síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, glomerulonefrite, etc.; Ou outros participantes que necessitem de uso crônico de terapia imunossupressora;
17. Participantes com histórico de transplante de órgãos, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou aguardando transplante de órgãos;
18. Alergias anteriores à imunoterapia, tocilizumabe, ciclofosfamida ou fludarabina e outros medicamentos relacionados, história prévia de alergias graves ou alergias conhecidas a componentes da preparação de infusão de células CT011 (como albumina ou dimetilsulfóxido, etc.);
19. Presença de metástases no sistema nervoso central ou sintomas relacionados, ou doença do sistema nervoso central clinicamente significativa ou resultados anormais de exames neurológicos ou doença psiquiátrica;
20. Necessidade de anticoagulação/trombólise/terapia antiplaquetária de longo prazo (como varfarina, heparina, rivaroxabana, aspirina, dipiridamol, clopidogrel, etc.); Pacientes recebendo anticoagulação profilática para manter a permeabilidade dos dispositivos de acesso venoso podem ser incluídos neste estudo;
21. Procedimento cirúrgico importante ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à aférese, ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o estudo;
22. Saturação de oxigênio pré-aférese ≤ 95% (em ar ambiente, o teste de oxigênio por pulso digital é aceito);
23. Qualquer outra doença, distúrbio metabólico, sinal ou resultado de teste que contraindique o uso do medicamento em estudo, afete a interpretação dos resultados ou coloque o participante em alto risco de complicações do tratamento, que, conforme avaliado pelo investigador, não seriam apropriado para participação no estudo, incluindo, mas não se limitando a: diabetes mellitus mal controlado (hemoglobina glicosilada tratada [HbA1c] > 8%), hipertensão mal controlada (pressão arterial > 160 mmHg/100 mmHg), hipotensão que requer medicação vasopressora, congestiva não controlada insuficiência cardíaca (Classe III-IV da New York Heart Association [NYHA]), fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 50%, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia não bem controlada por terapia medicamentosa, angina de peito instável ou outras doenças graves doença cardíaca, embolia pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial ou anormalidade clinicamente significativa nos testes de função pulmonar, conforme julgado pelo investigador; Presença de obstrução gastrointestinal atual ou úlcera gastrointestinal ativa/instável, sangramento gastrointestinal nos últimos 3 meses ou com risco de sangramento (por exemplo, varizes esofágicas e gástricas causadas por hipertensão portal ou tendência a sangramento; recomenda-se que pacientes com cirrose hepática sejam submetidos a gastroscopia adicional durante o período de triagem de acordo com o julgamento do investigador para determinar a condição das varizes); O participante está em um estado inflamatório grave em geral (por exemplo, aumento da contagem de neutrófilos e/ou proteína C reativa, febre ≥ 38 ℃ não relacionada à doença subjacente);
24. Presença de outras doenças malignas incuráveis ​​​​nos últimos 5 anos ou ao mesmo tempo, exceto carcinoma cervical in situ tratado adequadamente, carcinoma basocelular da pele e outras doenças malignas com risco muito baixo de metástase/morte;
25. Incapacidade ou falta de vontade do participante em cumprir os requisitos do protocolo do ensaio avaliado pelo investigador.