CT011 Cellule CAR-T autologhe in pazienti con carcinoma epatocellulare a rischio di recidiva dopo resezione chirurgica

Criteri di inclusione:

Per essere inclusi nello studio, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Volontario per partecipare alla sperimentazione clinica; comprendere appieno e essere informato di questa sperimentazione e firmare il modulo di consenso informato; Disposto a seguire e in grado di completare tutte le procedure di prova;
2. Età 18-75 anni compresi, maschi o femmine;

3. Inizialmente diagnosticato con HCC di stadio IIIa CNLC con uno qualsiasi dei seguenti trombi tumorali vascolari e assenza di trombi tumorali atriali all'imaging preoperatorio:

   • Trombo tumorale della vena porta (PVTT);
   • Trombo tumorale della vena epatica (HVTT);
   • Trombo tumorale nella vena cava inferiore (IVCTT);

4. Ha subito una resezione chirurgica:

   • Valutazione patologica del campione di resezione chirurgica con margini negativi;
   • Sono consentite la terapia di conversione/neoadiuvante preoperatoria e/o la terapia postoperatoria;
5. Il partecipante si è ripreso dalla resezione epatica e dal progressivo aumento postoperatorio del livello di AFP (incluso: a. Aumento di AFP di almeno il 20% in qualsiasi 3 mesi dopo l'intervento chirurgico; o b. Aumento dell'AFP ≥ 10% in qualsiasi 2 test consecutivi dopo l'intervento chirurgico) con una potenziale tendenza alla recidiva valutata dallo sperimentatore.
6. Campioni di tessuto tumorale positivi per GPC3 mediante immunoistochimica (IHC) (intensità di colorazione ≥ 1 +, percentuale di cellule tumorali colorate ≥ 10%);
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (entro 7 giorni prima dell'aferesi);
8. Punteggio Child-Pugh ≤ 7 punti (entro 7 giorni prima dell'aferesi);
9. Sopravvivenza stimata > 12 settimane;
10. Accesso venoso adeguato per l'aferesi;

11. I risultati dei test di laboratorio entro 7 giorni prima dell'aferesi devono soddisfare i seguenti criteri (se i risultati dei test di laboratorio non soddisfano i seguenti criteri, è consentito ripetere il test entro 1 settimana; se i risultati dei test di laboratorio continuano a non soddisfare i criteri, lo farà essere considerato un fallimento dello screening):

    • Ematologia (senza trasfusione, trasfusione piastrinica, fattore stimolante le colonie e altro trattamento di supporto entro 7 giorni prima del rilevamento, ad eccezione dell'eritropoietina umana ricombinante): conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta dei linfociti (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 109/L, emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL; Anche i risultati dell'ematologia nelle 24 ore precedenti l'aferesi devono soddisfare questo standard;
    • Analisi ematochimiche: creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), clearance della creatinina endogena ≥ 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5×ULN, aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × ULN, fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 × ULN, bilirubina totale (TBil) ≤ 3 × ULN, albumina sierica (ALB) ≥ 28 g/L e lipasi e amilasi sieriche ≤ 2 × ULN;
    • Prolungamento del tempo di protrombina (PT) ≤ 4 s;

12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di rimanere in astinenza o di utilizzare una contraccezione altamente efficace e affidabile (tasso di fallimento < 1% all'anno) durante il periodo di trattamento e per almeno 1 anno dopo l'ultima dose di trattamento di prova, durante il quale non devono donare ovuli:

    • Le donne in età fertile sono definite come donne che non hanno raggiunto il post-menarca ma non hanno raggiunto uno stato post-menopausale (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi, senza alcuna causa diversa dalla menopausa) e che non sono state permanentemente sterili a causa di un intervento chirurgico (asportazione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o altri motivi (ad es. agenesia mulleriana, ecc.) come determinato dallo sperimentatore;
    • I metodi contraccettivi con un tasso annuo di fallimento < 1% includono: legatura tubarica bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali approvati, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni, dispositivi intrauterini contenenti rame; L’astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o ritmo postovulatorio) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.
13. I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile, che non ha subito una vasectomia, devono accettare di rimanere in astinenza o di usare la contraccezione (ad esempio, preservativi in ​​combinazione con altre misure contraccettive per ottenere un tasso di fallimento annuo < 1%, vedere il criterio di inclusione n. 12) durante il periodo di trattamento e per 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

I partecipanti non sono stati inclusi nello studio se soddisfacevano uno dei seguenti criteri:

1. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare misto;
2. Recidiva intraepatica o metastasi extraepatiche o carcinoma epatocellulare residuo rilevato prima dell'aferesi (evidenza di immagini secondo RECIST v1.1);
3. Più di 2 anni dalla resezione chirurgica;
4. Donne in gravidanza o in allattamento;
5. Risultati positivi del test per uno dei seguenti elementi: anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), anticorpo del Treponema pallidum, acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) positivo e acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B [HBV DNA] ≥ 1000 UI/mL (i partecipanti HBsAg-positivi o HBcAb-positivi devono ricevere una terapia antivirale), DNA del citomegalovirus (CMV), DNA del virus Epstein-Barr (EBV);
6. Qualsiasi infezione attiva non controllata, inclusa ma non limitata a tubercolosi attiva, malattie infettive che richiedono un trattamento sistemico, ecc.; I pazienti che utilizzano farmaci per prevenire l'infezione possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore;
7. Soggetti con funzionalità tiroidea anomala clinicamente significativa (triiodotironina libera [FT3], tiroxina libera [FT4] e ormone tireotropo stimolante [TSH] sierico per gli ormoni tiroidei sierici e tiroxina totale [TT4] e triiodotironina totale [TT3] per gli ormoni tiroidei sierici, se necessario ) giudicato dallo sperimentatore e non idoneo all'ingresso nel processo previa valutazione; I pazienti con funzione tiroidea stabile dopo il trattamento possono essere presi in considerazione per l'inclusione;
8. Encefalopatia epatica precedente o attuale;
9. Presenza di versamento addominale/pleurico massivo clinicamente significativo, definito come: segni positivi di versamento pleurico/peritoneale all'esame obiettivo o versamento pleurico/peritoneale che richiede intervento (ad es. paracentesi o terapia farmacologica) per il controllo;
10. Le tossicità causate dal trattamento precedente non sono state ripristinate ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) v5.0 ≤ Grado 1, ad eccezione di alopecia, pigmentazione e altre anomalie di laboratorio che non influenzano la tollerabilità dei partecipanti secondo il giudizio dello sperimentatore;
11. Trattamento antitumorale ricevuto per la malattia in studio entro 2 settimane prima dell'aferesi, incluso ma non limitato a intervento chirurgico, terapia farmacologica sistemica (o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più breve), radioterapia, terapia interventistica, ecc. ;
12. Ricezione di immunoterapia comprendente anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 o qualsiasi altra terapia sperimentale entro 4 settimane (o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia la più breve) prima dell'aferesi;
13. Ha ricevuto in precedenza qualsiasi terapia cellulare (comprese cellule CAR-T, cellule TCR-T, TIL, ecc.);
14. Ricezione di terapia sistemica con glucocorticoidi entro 7 giorni prima dell'aferesi; Possono essere arruolati pazienti con uso recente o attuale di corticosteroidi inalatori o topici e terapia sostitutiva della dose fisiologica;
15. Vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti l'aferesi o pianificata durante la sperimentazione;
16. Malattia autoimmune attiva nota, inclusa ma non limitata a artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, epatite autoimmune, malattia polmonare interstiziale, malattia infiammatoria intestinale, sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sclerosi multipla, glomerulonefrite, ecc.; O altri partecipanti che necessitano di un uso cronico di terapia immunosoppressiva;
17. Partecipanti con una storia di trapianto di organi, trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o in attesa di trapianto di organi;
18. Precedenti allergie all'immunoterapia, al tocilizumab, alla ciclofosfamide o alla fludarabina e ad altri farmaci correlati, precedente storia di allergie gravi o allergie note ai componenti della preparazione per l'infusione cellulare CT011 (come albumina o dimetilsolfossido, ecc.);
19. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale o sintomi correlati, o malattia del sistema nervoso centrale clinicamente significativa o risultati anomali degli esami neurologici o malattie psichiatriche;
20. Necessità di terapia anticoagulante/trombolitica/antipiastrinica a lungo termine (come warfarin, eparina, rivaroxaban, aspirina, dipiridamolo, clopidogrel, ecc.); I pazienti che ricevono anticoagulanti profilattici per mantenere la pervietà dei dispositivi di accesso venoso possono essere inclusi in questo studio;
21. Intervento chirurgico maggiore o trauma significativo nelle 4 settimane precedenti l'aferesi o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio;
22. Saturazione di ossigeno pre-aferesi ≤ 95% (in aria ambiente, è accettato il test dell'ossigeno con impulso del dito);
23. Qualsiasi altra malattia, disturbo metabolico, segno o risultato del test che controindica l'uso del farmaco in studio, influenza l'interpretazione dei risultati o espone il partecipante ad alto rischio di complicanze del trattamento che, secondo la valutazione dello sperimentatore, non sarebbero appropriati per la partecipazione allo studio, inclusi ma non limitati a: diabete mellito scarsamente controllato (emoglobina glicosilata trattata [HbA1c] > 8%), ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna > 160 mmHg/100 mmHg), ipotensione che richiede farmaci vasopressori, congestione non controllata insufficienza cardiaca (classe III-IV della New York Heart Association [NYHA]), frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] < 50%, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmia non ben controllata dalla terapia farmacologica, angina pectoris instabile o altre gravi malattia cardiaca, embolia polmonare, malattia polmonare cronica ostruttiva, malattia polmonare interstiziale o anomalia clinicamente significativa dei test di funzionalità polmonare a giudizio dello sperimentatore; Presenza di ostruzione gastrointestinale attuale o ulcera gastrointestinale attiva/instabile, sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 3 mesi o con rischio di sanguinamento (ad es. varici esofagee e gastriche causate da ipertensione portale o tendenza al sanguinamento; si raccomanda ai pazienti con cirrosi epatica di sottoporsi a gastroscopia aggiuntiva durante il periodo di periodo di screening secondo il giudizio dello sperimentatore per determinare la condizione delle varici); Il partecipante si trova in uno stato infiammatorio grave nel complesso (ad esempio, aumento della conta dei neutrofili e/o della proteina C-reattiva, febbre ≥ 38 ℃ non correlata alla malattia di base);
24. Presenza di altre neoplasie incurabili negli ultimi 5 anni o contemporaneamente, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ opportunamente trattato, carcinoma basocellulare cutaneo e altre neoplasie con rischio molto basso di metastasi/morte;
25. Incapacità o riluttanza del partecipante a rispettare i requisiti del protocollo dello studio valutati dallo sperimentatore.