CT011 Autologe CAR-T-Zellen bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, bei denen das Risiko eines erneuten Auftretens nach chirurgischer Resektion besteht

Einschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; diese Studie vollständig verstehen und darüber informiert sind und die Einverständniserklärung unterzeichnen; Bereit, alle Prüfungsverfahren zu befolgen und abzuschließen;
2. Alter 18–75 Jahre, männlich oder weiblich;

3. Zunächst wurde ein CNLC-HCC im Stadium IIIa mit einem der folgenden vaskulären Tumorthromben und dem Fehlen von Vorhoftumorthromben in der präoperativen Bildgebung diagnostiziert:

   • Pfortader-Tumor-Thrombus (PVTT);
   • Lebervenentumor-Thrombus (HVTT);
   • Tumorthrombus der unteren Hohlvene (IVCTT);

4. Hat sich einer chirurgischen Resektion unterzogen:

   • Pathologische Beurteilung chirurgischer Resektionsproben mit negativen Rändern;
   • Präoperative Konversion/neoadjuvante Therapie und/oder postoperative Therapie sind zulässig;
5. Der Teilnehmer hat sich von der Leberresektion und dem postoperativen progressiven Anstieg des AFP-Spiegels erholt (einschließlich: a. AFP-Anstieg von mindestens 20 % in allen 3 Monaten nach der Operation; oder b. AFP-Anstieg von ≥ 10 % in zwei aufeinanderfolgenden Tests nach der Operation) mit einer potenziellen Tendenz zum Wiederauftreten, wie vom Prüfer beurteilt.
6. Tumorgewebeproben positiv für GPC3 durch Immunhistochemie (IHC) (Färbeintensität ≥ 1 +, Prozentsatz der gefärbten Tumorzellen ≥ 10 %);
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese);
8. Child-Pugh-Score ≤ 7 Punkte (innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese);
9. Geschätztes Überleben > 12 Wochen;
10. Ausreichender venöser Zugang für die Apherese;

11. Labortestergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese sollten die folgenden Kriterien erfüllen (wenn die Labortestergebnisse die folgenden Kriterien nicht erfüllen, ist ein Wiederholungstest innerhalb einer Woche zulässig; wenn die Labortestergebnisse die Kriterien immer noch nicht erfüllen, wird dies der Fall sein als Screening-Fehler gelten):

    • Hämatologie (ohne Transfusion, Thrombozytentransfusion, koloniestimulierender Faktor und andere unterstützende Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor dem Nachweis, außer rekombinantes humanes Erythropoetin): Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Lymphozytenzahl (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 109/L, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl; Die Ergebnisse der Hämatologie innerhalb von 24 Stunden vor der Apherese müssen ebenfalls diesem Standard entsprechen;
    • Blutchemie: Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), endogene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN, alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 × ULN, Gesamtbilirubin (TBil) ≤ 3 × ULN, Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L und Serumlipase und Amylase ≤ 2 × ULN;
    • Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) ≤ 4 s;

12. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen und sich damit einverstanden erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 1 Jahr nach der letzten Dosis abstinent zu bleiben oder eine hochwirksame und zuverlässige Empfängnisverhütung (< 1 % Versagensrate pro Jahr) anzuwenden Probebehandlung, während der keine Eizellen gespendet werden dürfen:

    • Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die die Postmenarche noch nicht erreicht haben, aber noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (keine Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate, ohne andere Ursache als die Menopause) und die aufgrund einer Operation nicht dauerhaft unfruchtbar waren (Entfernung von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder aus anderen Gründen (z. B. Müllersche Agenesie usw.), wie vom Untersucher festgestellt;
    • Zu den Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Ausfallrate von < 1 % gehören: bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, zugelassene hormonelle Kontrazeptiva, hormonfreisetzende Intrauterinpessare, kupferhaltige Intrauterinpessare; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsrhythmus-Methoden) und Entzug sind keine adäquaten Verhütungsmethoden.
13. Männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind und sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder Verhütungsmittel anzuwenden (z. B. Kondome in Kombination mit anderen Verhütungsmaßnahmen, um eine jährliche Versagensrate von < 1 % zu erreichen). siehe Einschlusskriterium Nr. 12) während des Behandlungszeitraums und für 1 Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und verzichten Sie in diesem Zeitraum auf eine Samenspende.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer wurden nicht in die Studie aufgenommen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllten:

1. Bekanntes fibrolamellares HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom;
2. Intrahepatisches Rezidiv oder extrahepatische Metastasierung oder verbleibendes hepatozelluläres Karzinom, das vor der Apherese entdeckt wurde (bildgebende Beweise gemäß RECIST v1.1);
3. Mehr als 2 Jahre seit der chirurgischen Resektion;
4. Schwangere oder stillende Weibchen;
5. Positive Testergebnisse für eines der folgenden Elemente: Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), Antikörper gegen Treponema pallidum, Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). positive und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure [HBV-DNA] ≥ 1000 IE/ml (HBsAg-positive oder HBcAb-positive Teilnehmer müssen eine antivirale Therapie erhalten), Cytomegalievirus (CMV)-DNA, Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA;
6. Jede unkontrollierte aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose, Infektionskrankheiten, die eine systemische Behandlung erfordern usw.; Patienten, die Medikamente zur Vorbeugung von Infektionen einnehmen, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden;
7. Patienten mit klinisch signifikanter abnormaler Schilddrüsenfunktion (freies Triiodthyronin [FT3], freies Thyroxin [FT4] und Serum-Schilddrüsen-stimulierendes Hormon [TSH] für Serum-Schilddrüsenhormone und Gesamt-Thyroxin [TT4] und Gesamt-Triiodthyronin [TT3] für Serum-Schilddrüsenhormone, falls erforderlich ) vom Prüfer beurteilt und nach der Beurteilung nicht für die Teilnahme am Verfahren geeignet; Patienten mit stabiler Schilddrüsenfunktion nach der Behandlung können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden;
8. Frühere oder aktuelle hepatische Enzephalopathie;
9. Vorliegen eines klinisch signifikanten massiven Abdomen-/Pleuraergusses, definiert als: positive Anzeichen eines Pleura-/Peritonealergusses bei der körperlichen Untersuchung oder eines Pleura-/Peritonealergusses, der zur Kontrolle einen Eingriff (z. B. Parazentese oder medikamentöse Therapie) erfordert;
10. Die durch frühere Behandlung verursachten Toxizitäten haben sich nicht auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 ≤ Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Pigmentierung und anderen Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes keinen Einfluss auf die Verträglichkeit der Teilnehmer haben;
11. Innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese eine Antitumorbehandlung für die untersuchte Krankheit erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Operation, systemische Arzneimitteltherapie (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist), Strahlentherapie, interventionelle Therapie usw. ;
12. Sie haben innerhalb von 4 Wochen (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Apherese eine Immuntherapie einschließlich Anti-PD-1/PD-L1, Anti-CTLA-4 oder eine andere Prüftherapie erhalten;
13. Zuvor eine Zelltherapie erhalten haben (einschließlich CAR-T-Zellen, TCR-T-Zellen, TILs usw.);
14. Erhielt innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese eine systemische Glukokortikoidtherapie; Patienten, die kürzlich oder aktuell inhalative oder topische Kortikosteroide und eine physiologische Dosisersatztherapie angewendet haben, können eingeschlossen werden;
15. Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese oder während der Studie geplant;
16. Bekannte aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunhepatitis, interstitielle Lungenerkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Multiple Sklerose, Glomerulonephritis usw.; Oder andere Teilnehmer, die eine chronische Anwendung einer immunsuppressiven Therapie benötigen;
17. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen, allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder denen, die auf eine Organtransplantation warten;
18. Frühere Allergien gegen Immuntherapie, Tocilizumab, Cyclophosphamid oder Fludarabin und andere verwandte Medikamente, schwere Allergien in der Vorgeschichte oder bekannte Allergien gegen Bestandteile des CT011-Zellinfusionspräparats (wie Albumin oder Dimethylsulfoxid usw.);
19. Vorliegen einer Metastasierung des Zentralnervensystems oder verwandter Symptome oder einer klinisch signifikanten Erkrankung des Zentralnervensystems oder abnormaler neurologischer Untersuchungsergebnisse oder einer psychiatrischen Erkrankung;
20. Notwendigkeit einer langfristigen Antikoagulation/Thrombolyse/Thrombozytenaggregationshemmung (wie Warfarin, Heparin, Rivaroxaban, Aspirin, Dipyridamol, Clopidogrel usw.); Patienten, die eine prophylaktische Antikoagulation erhalten, um die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte aufrechtzuerhalten, können in diese Studie einbezogen werden;
21. Größerer chirurgischer Eingriff oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie;
22. Sauerstoffsättigung vor der Apherese ≤ 95 % (unter Raumluft wird der Fingerpuls-Sauerstofftest akzeptiert);
23. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, jedes Anzeichen oder Testergebnis, das die Verwendung des Prüfmedikaments kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinflusst oder den Teilnehmer einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt, was nach Einschätzung des Prüfarztes nicht der Fall wäre Geeignet für die Teilnahme an der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schlecht eingestellter Diabetes mellitus (behandeltes glykosyliertes Hämoglobin [HbA1c] > 8 %), schlecht eingestellter Bluthochdruck (Blutdruck > 160 mmHg/100 mmHg), Hypotonie, die Vasopressor-Medikamente erfordert, unkontrollierte Stauung Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III-IV), linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, Arrhythmie, die durch medikamentöse Therapie nicht gut kontrolliert werden kann, instabile Angina pectoris oder andere schwerwiegende Erkrankungen Herzerkrankung, Lungenembolie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder klinisch signifikante Anomalie des Lungenfunktionstests nach Einschätzung des Prüfarztes; Vorliegen einer aktuellen gastrointestinalen Obstruktion oder eines aktiven/instabilen gastrointestinalen Geschwürs, gastrointestinaler Blutungen innerhalb der letzten 3 Monate oder mit Blutungsrisiko (z. B. Ösophagus- und Magenvarizen aufgrund von portaler Hypertension oder Blutungsneigung; Patienten mit Leberzirrhose wird empfohlen, sich währenddessen einer zusätzlichen Magenspiegelung zu unterziehen Screening-Zeitraum nach Einschätzung des Untersuchers, um den Zustand der Varizen zu bestimmen); Der Teilnehmer befindet sich insgesamt in einem schweren Entzündungszustand (z. B. erhöhte Neutrophilenzahl und/oder C-reaktives Protein, Fieber ≥ 38 °C ohne Zusammenhang mit der Grunderkrankung);
24. Vorliegen anderer unheilbarer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitig, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Zervixkarzinom in situ, Hautbasalzellkarzinom und anderen bösartigen Erkrankungen mit sehr geringem Risiko für Metastasierung/Tod;
25. Unfähigkeit oder Unwilligkeit des Teilnehmers, die vom Prüfer beurteilten Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.