CT011 Células CAR-T autólogas en pacientes con carcinoma hepatocelular con riesgo de recurrencia después de la resección quirúrgica

Criterios de inclusión:

Para ser incluidos en el ensayo, los participantes deben cumplir todos los criterios siguientes:

1. Ser voluntario para participar en el ensayo clínico; comprender plenamente y estar informado sobre este ensayo y firmar el formulario de consentimiento informado; Dispuesto a seguir y capaz de completar todos los procedimientos del juicio;
2. Edad 18-75 años, inclusive, hombre o mujer;

3. Inicialmente diagnosticado con CHC en estadio IIIa del CNLC con cualquiera de los siguientes trombos tumorales vasculares y ausencia de trombos tumorales auriculares en las imágenes preoperatorias:

   • Trombo tumoral de la vena porta (PVTT);
   • Trombo tumoral de la vena hepática (TTVH);
   • Trombo tumoral de la vena cava inferior (TTIV);

4. Ha sido sometido a resección quirúrgica:

   • Evaluación patológica de pieza de resección quirúrgica con márgenes negativos;
   • Se permite la conversión preoperatoria/terapia neoadyuvante y/o terapia posoperatoria;
5. El participante se ha recuperado de la resección hepática y del aumento progresivo posoperatorio del nivel de AFP (incluido: a. Aumento de AFP de al menos un 20 % en cualquier 3 meses después de la cirugía; o b. Aumento de AFP de ≥ 10% en 2 pruebas consecutivas después de la cirugía) con una tendencia potencial a la recurrencia según la evaluación del investigador.
6. Muestras de tejido tumoral positivas para GPC3 mediante inmunohistoquímica (IHC) (intensidad de tinción ≥ 1 +, porcentaje de células tumorales teñidas ≥ 10%);
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (dentro de los 7 días anteriores a la aféresis);
8. Puntuación de Child-Pugh ≤ 7 puntos (dentro de los 7 días anteriores a la aféresis);
9. Supervivencia estimada > 12 semanas;
10. Acceso venoso adecuado para aféresis;

11. Los resultados de las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la aféresis deben cumplir con los siguientes criterios (si los resultados de las pruebas de laboratorio no cumplen con los siguientes criterios, se permite repetir la prueba dentro de 1 semana; si los resultados de las pruebas de laboratorio aún no cumplen con los criterios, se realizará considerarse un fracaso en el cribado):

    • Hematología (sin transfusión, transfusión de plaquetas, factor estimulante de colonias y otros tratamientos de apoyo dentro de los 7 días anteriores a la detección, excepto eritropoyetina humana recombinante): recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de linfocitos (LY) ≥ 0,5 × 109/ L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL; Los resultados de la hematología dentro de las 24 horas anteriores a la aféresis también deberán cumplir con esta norma;
    • Química sanguínea: creatinina sérica ≤ 1, 5 × límite superior normal (LSN), aclaramiento de creatinina endógena ≥ 40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 × LSN, aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × LSN, fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 × LSN, bilirrubina total (TBil) ≤ 3 × LSN, albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/l y lipasa y amilasa séricas ≤ 2 × LSN;
    • Prolongación del tiempo de protrombina (PT) ≤ 4 s;

12. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y aceptar permanecer en abstinencia o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y confiable (tasa de fracaso < 1% por año) durante el período de tratamiento y durante al menos 1 año después de la última dosis de tratamiento de prueba, tiempo durante el cual no deberán donar óvulos:

    • Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que no han alcanzado la posmenarquia pero que no han alcanzado un estado posmenopáusico (sin menstruación durante ≥ 12 meses consecutivos, sin otra causa que la menopausia) y que no han sido permanentemente infértiles debido a una cirugía. (extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otros motivos (p. ej. Agenesia mülleriana, etc.) según lo determine el investigador;
    • Los métodos anticonceptivos con una tasa anual de fracaso <1% incluyen: ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales aprobados, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas, dispositivos intrauterinos que contienen cobre; La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, ritmo sintotérmico o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.
13. Los participantes masculinos que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil, que no se han sometido a una vasectomía, deben aceptar permanecer en abstinencia o usar anticonceptivos (p. ej., condones en combinación con otras medidas anticonceptivas para lograr una tasa de fracaso anual de <1%, ver criterio de inclusión # 12) durante el período de tratamiento y durante 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterios de exclusión:

Los participantes no fueron incluidos en el ensayo si cumplían alguno de los siguientes criterios:

1. CHC fibrolaminar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular mixto;
2. Recurrencia intrahepática o metástasis extrahepática, o carcinoma hepatocelular residual detectado antes de la aféresis (evidencia por imágenes según RECIST v1.1);
3. Más de 2 años desde la resección quirúrgica;
4. Hembras gestantes o lactantes;
5. Resultados positivos de cualquiera de los siguientes: anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpo contra Treponema pallidum, ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb). positivo y ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B [ADN del VHB] ≥ 1000 UI/mL (los participantes positivos para HBsAg o HBcAb deben recibir terapia antiviral), ADN de citomegalovirus (CMV), ADN del virus de Epstein-Barr (VEB);
6. Cualquier infección activa no controlada, incluida, entre otras, tuberculosis activa, enfermedades infecciosas que requieran tratamiento sistémico, etc.; Los pacientes que usan medicamentos para prevenir infecciones pueden inscribirse a discreción del investigador;
7. Sujetos con función tiroidea anormal clínicamente significativa (triyodotironina libre [FT3], tiroxina libre [FT4] y hormona estimulante de la tiroides [TSH] sérica para las hormonas tiroideas séricas, y tiroxina total [TT4] y triyodotironina total [TT3] para las hormonas tiroideas séricas si es necesario ) juzgado por el investigador y no apto para participar en el ensayo después de la evaluación; Se puede considerar la inclusión de pacientes con función tiroidea estable después del tratamiento;
8. Encefalopatía hepática previa o actual;
9. Presencia de derrame abdominal/pleural masivo clínicamente significativo, definido como: signos positivos de derrame pleural/peritoneal en el examen físico o derrame pleural/peritoneal que requiere intervención (p. ej., paracentesis o tratamiento farmacológico) para su control;
10. Las toxicidades causadas por tratamientos anteriores no se han recuperado a los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0 ≤ Grado 1, excepto alopecia, pigmentación y otras anomalías de laboratorio que no afectan la tolerabilidad de los participantes según lo juzgue el investigador;
11. Recibió tratamiento antitumoral para la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, que incluye, entre otros, cirugía, terapia farmacológica sistémica (o dentro de las 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto), radioterapia, terapia intervencionista, etc. ;
12. Recibió inmunoterapia que incluye anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier otra terapia en investigación dentro de las 4 semanas (o dentro de las 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto) antes de la aféresis;
13. Recibió previamente alguna terapia celular (incluidas células CAR-T, células TCR-T, TIL, etc.);
14. Recibió tratamiento con glucocorticoides sistémicos dentro de los 7 días anteriores a la aféresis; Se pueden inscribir pacientes con uso reciente o actual de corticosteroides inhalados o tópicos y terapia de reemplazo de dosis fisiológica;
15. Vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis o planificada durante el ensayo;
16. Enfermedad autoinmune activa conocida, que incluye, entre otras, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, hepatitis autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, etc.; U otros participantes que requieran el uso crónico de terapia inmunosupresora;
17. Participantes con antecedentes de trasplante de órganos, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o en espera de trasplante de órganos;
18. Alergias previas a inmunoterapia, tocilizumab, ciclofosfamida o fludarabina y otros medicamentos relacionados, antecedentes de alergias graves o alergias conocidas a componentes de la preparación de infusión de células CT011 (como albúmina o dimetilsulfóxido, etc.);
19. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central o síntomas relacionados, o enfermedad clínicamente significativa del sistema nervioso central o resultados anormales de exámenes neurológicos o enfermedad psiquiátrica;
20. Necesidad de anticoagulación/trombólisis/terapia antiplaquetaria a largo plazo (como warfarina, heparina, rivaroxaban, aspirina, dipiridamol, clopidogrel, etc.); En este ensayo se pueden incluir pacientes que reciben anticoagulación profiláctica para mantener la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso;
21. Procedimiento quirúrgico mayor o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el ensayo;
22. Saturación de oxígeno previa a la aféresis ≤ 95% (bajo aire ambiente, se acepta la prueba de oxígeno con pulso en el dedo);
23. Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico, signo o resultado de prueba que contraindique el uso del fármaco del ensayo, afecte la interpretación de los resultados o coloque al participante en un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento que, según la evaluación del investigador, no serían apropiado para participar en el ensayo, que incluye, entre otros: diabetes mellitus mal controlada (hemoglobina glicosilada [HbA1c] tratada > 8%), hipertensión mal controlada (presión arterial > 160 mmHg/100 mmHg), hipotensión que requiere medicación vasopresora, congestivos no controlados insuficiencia cardíaca (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] Clase III-IV), fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 50 %, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia no bien controlada con terapia farmacológica, angina de pecho inestable u otras enfermedades graves. enfermedad cardíaca, embolia pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial o anomalía clínicamente significativa en las pruebas de función pulmonar a juicio del investigador; Presencia de obstrucción gastrointestinal actual o úlcera gastrointestinal activa/inestable, sangrado gastrointestinal en los últimos 3 meses o con riesgo de sangrado (p. ej., várices esofágicas y gástricas causadas por hipertensión portal o tendencia al sangrado; se recomienda que los pacientes con cirrosis hepática se sometan a una gastroscopia adicional durante el período de selección según el criterio del investigador para determinar el estado de las várices); El participante se encuentra en un estado inflamatorio grave en general (p. ej., aumento del recuento de neutrófilos y/o proteína C reactiva, fiebre ≥ 38 ℃ no relacionada con la enfermedad subyacente);
24. Presencia de otras neoplasias malignas incurables en los últimos 5 años o al mismo tiempo, excepto carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células basales de piel y otras neoplasias malignas con riesgo muy bajo de metástasis/muerte;
25. Incapacidad o falta de voluntad del participante para cumplir con los requisitos del protocolo del ensayo evaluado por el investigador.