KÄÄNTÄ: Hoidonkestävän posttraumaattisen stressihäiriön (PTSD) parantaminen glukokortikoidireseptorin (GR) antagonismin avulla (REVERSE)

Perustelut:

Posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD) on psykiatrinen häiriö, joka voi kehittyä ihmisille, jotka ovat kokeneet tai nähneet traumaattisen tapahtuman. PTSD:n oireita ovat takaumat, painajaiset, univaikeudet, keskittymisvaikeudet, ärtyneisyys ja ihmisten, paikkojen tai toimintojen välttäminen, jotka muistuttavat henkilöä traumaattisesta tapahtumasta. Vaikka tehokkaita hoitoja on olemassa (esim. altistumiseen perustuvat psykoterapiat ja masennuslääkkeet), kaikki potilaat eivät reagoi. Glukokortikoidireseptorin (GR) antagonismi on mahdollinen hoitomuoto hoitoresistentin posttraumaattisen stressihäiriön (PTSD) hoidossa, joka perustuu ajatukseen, että PTSD voi johtua tai pahentua kehon stressireaktiojärjestelmän epäsäännöllisyydestä, ja useiden tutkimusten tuloksiin. pieniä kliinisiä tutkimuksia. Estämällä kortisolin toiminnan GR:ssä uskotaan, että GR-antagonistit voivat pystyä vähentämään PTSD-oireiden vakavuutta ja parantamaan hoitotuloksia. Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) voivat tarjota korkealaatuista näyttöä hoidon tehokkuudesta ja optimoida näyttöön perustuvan off-label-hoitojen valinnan potilaille. Siksi tavoitteena on tutkia, voidaanko traumaattisen stressin ja PTSD:n psykologisiin ja biologisiin seurauksiin kohdistaa salpaamalla glukokortikoidireseptori (GR) geneerisellä mifepristonia sisältävällä lääkkeellä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa RCT:ssä.

Tavoite:

Sen hypoteesin testaamiseksi, että hoito GR-antagonistilla mifepristonilla on lumelääkettä tehokkaampi vähentämään PTSD-oireiden vakavuutta hoitoresistentissä PTSD:ssä.

Tärkeimmät kokeilun päätepisteet:

PTSD-oireiden paraneminen mitattuna CAPS-5:n (Clinician Administered PTSD scale) kuukausittaisella versiolla potilailla, joilla on hoitoresistentti PTSD, 4 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen. Toissijaisen kokeilun päätepisteet

• PTSD-oireiden vakavuus mitattuna PCL-5:n viikoittaisella versiolla lähtötasosta 12 viikkoon toimenpiteen aloittamisen jälkeen (T3).
• Pitkäaikainen PTSD-oireiden vakavuus mitattuna CAPS-5:llä 12 viikon kuluttua toimenpiteen aloittamisesta (T3).
• Diagnoosin menetys (pistemäärä <26 ja PTSD-kriteerien puuttuminen CAPS-5:llä) 4 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen.
• Hoitovaste (vähintään 10 pisteen lasku PCL-5- ja CAPS-5-pisteissä) 1, 4 ja 12 viikon kuluttua toimenpiteen aloittamisesta.

• Muut kliiniset tulokset 1, 4 ja 12 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen:

  • vammaisuus (WHO Disability Schedule 2.0; WHO-DAS II),
  • uni (unettomuuden vakavuusindeksi; ISI),
  • subjektiivinen stressi (Perceived Stress Scale; PSS),
  • ahdistuneisuusoireet (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • masennusoireet (IDS-SR),
  • itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Kokeilusuunnittelu:

Kokeellinen protokolla koostuu plasebokontrolloidusta kaksoissokkotutkimuksesta, jossa on 4 kasvokkain tapaamista:

• lähtötaso (T0, 2,5 tuntia);
• intervention jälkeinen T1, 8 päivää aloittamisen jälkeen (1 tunti);
• intervention jälkeinen T2, 4 viikkoa aloittamisen jälkeen (2 tuntia).
• intervention jälkeinen T3, 12 viikkoa (2 tuntia).

Kokeilupopulaatio:

60 aikuispotilasta (mies/nainen, 18+ vuotta), joilla on hoitoresistentti PTSD (ei vastetta kahteen näyttöön perustuvaan PTSD-hoitoon, joista vähintään yksi on traumakeskeistä psykoterapiaa). Interventio Potilaat satunnaistetaan saamaan hoitoa GR-antagonistilla mifepristonilla (1200 mg/vrk 7 päivän ajan) tai vastaavalla lumelääkkeellä (päivittäin 7 päivän ajan). Tutkimuslääkitys jaetaan lähtötilanteen mittauksen (T0) aikana ja otetaan kerran päivässä 7 peräkkäisen päivän ajan. Kliiniset mittaukset koostuvat kliinisistä haastatteluista ja kyselylomakkeista. Aloituskäyntien aikana naiselle, joka voi tulla raskaaksi, tehdään raskaustesti (WOCBP), ja veri otetaan T1:ssä plasman mifepristonin pitoisuuksien arvioimiseksi.

Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle koehenkilölle tai tutkimushenkilöiden edustamalle potilasryhmälle sekä rasitteen ja riskien luonne ja laajuus:

Mifepristonia on käytetty kliinisesti Cushingin oireyhtymään (antiglukokortikoidivaikutukset) ja raskauden keskeyttämiseen (antiprogesteronivaikutukset) useiden vuosikymmenien ajan. Mifepristoni on yleensä hyvin siedetty, ja useat kaksoissokkotutkimukset, joissa käytettiin samaa kestoa ja annosta, ovat osoittaneet (7 päivää, 1200 mg), että mifepristonin turvallisuusprofiili on verrattavissa lumelääkityksen turvallisuusprofiiliin, ja sivuvaikutuksista johtuvat tutkimuksen keskeyttämiset suurempi lumelääke (1,6 %) kuin mifepristonin (1,4 %). Yleisimmät haittatapahtumat (AE) olivat pahoinvointi, päänsärky, huimaus ja suun kuivuminen, ja ne olivat vertailukelpoisia mifepristoni- ja lumeryhmien välillä. Mitä tulee mifepristonin progesteronireseptoriaktiivisuuteen ja sen käyttöaiheeseen raskauden keskeyttämiseen, WOCBP:t, jotka eivät suostu käyttämään ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää (kondomi) toimenpiteen aikana ja enintään 1 kuukauden kuluttua toimenpiteestä, suljetaan ehdottomasti pois osallistumisesta tähän tutkimukseen. .