REVERSE: miglioramento del disturbo da stress post traumatico (PTSD) resistente al trattamento con antagonismo del recettore dei glucocorticoidi (GR) (REVERSE)

Motivazione:

Il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) è un disturbo psichiatrico che può svilupparsi in persone che hanno vissuto o assistito a un evento traumatico. I sintomi del disturbo da stress post-traumatico includono flashback, incubi, difficoltà a dormire, difficoltà di concentrazione, irritabilità ed evitamento di persone, luoghi o attività che ricordano alla persona l'evento traumatico. Anche se esistono trattamenti efficaci (ad es. psicoterapie basate sull’esposizione e antidepressivi), non tutti i pazienti rispondono. L'antagonismo del recettore dei glucocorticoidi (GR) è una potenziale terapia per il trattamento del disturbo da stress post traumatico (PTSD) resistente al trattamento, basato sull'idea che il disturbo da stress post-traumatico può essere causato o esacerbato dalla disregolazione del sistema di risposta allo stress dell'organismo e sui risultati di diversi studi. piccoli studi clinici. Bloccando le azioni del cortisolo sul GR, si ritiene che gli antagonisti del GR possano essere in grado di ridurre la gravità dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico e migliorare i risultati del trattamento. Gli studi randomizzati e controllati (RCT) possono fornire prove di alta qualità sull’efficacia del trattamento e ottimizzare la selezione basata sull’evidenza dei trattamenti off-label per i pazienti. Pertanto lo scopo è quello di indagare se le conseguenze psicologiche e biologiche dello stress traumatico e del disturbo da stress post-traumatico possano essere affrontate bloccando il recettore dei glucocorticoidi (GR) utilizzando il farmaco generico mifepristone in uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo.

Obiettivo:

Testare l’ipotesi che il trattamento con il mifepristone, un antagonista del GR, sia più efficace del placebo nel ridurre la gravità dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico in pazienti resistenti al trattamento.

Principali endpoint dello studio:

Miglioramento dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico, misurato con la versione mensile del CAPS-5 (scala PTSD amministrata dal clinico) in pazienti con disturbo da stress post-traumatico resistente al trattamento, 4 settimane dopo l’inizio dell’intervento. Endpoint secondari dello studio

• Gravità dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico misurata con la versione settimanale del PCL-5, dal basale fino a 12 settimane dopo l'inizio dell'intervento (T3).
• Gravità dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico a lungo termine misurata con il CAPS-5, a 12 settimane dopo l’inizio dell’intervento (T3).
• Perdita della diagnosi (punteggio <26 e assenza di criteri PTSD con CAPS-5), 4 settimane dopo l'inizio dell'intervento.
• Risposta al trattamento (diminuzione minima di 10 punti sui punteggi PCL-5 e CAPS-5) a 1, 4 e 12 settimane dopo l'inizio dell'intervento.

• Altri risultati clinici 1, 4 e 12 settimane dopo l'inizio dell'intervento:

  • disabilità (Programma OMS sulla disabilità 2.0; OMS-DAS II),
  • sonno (Insomnia Severity Index; ISI),
  • stress soggettivo (scala dello stress percepito; PSS),
  • sintomi di ansia (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • sintomi depressivi (IDS-SR),
  • ideazione e comportamento suicidario (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Progettazione di prova:

Il protocollo sperimentale consiste in un RCT in doppio cieco controllato con placebo con 4 incontri faccia a faccia:

• basale (T0, 2,5 ore);
• T1 post-intervento, 8 giorni dopo l'inizio (1 ora);
• T2 post-intervento, 4 settimane dopo l'inizio (2 ore).
• T3 post-intervento, 12 settimane (2 ore).

Popolazione sperimentale:

60 pazienti adulti (maschi/femmine, di età superiore ai 18 anni), con disturbo da stress post-traumatico resistente al trattamento (mancata risposta a due trattamenti di disturbo da stress post-traumatico basati sull'evidenza, almeno uno dei quali è una psicoterapia focalizzata sul trauma). Intervento I pazienti vengono randomizzati per il trattamento con l'antagonista GR mifepristone (1200 mg/die per 7 giorni) o con il placebo corrispondente (tutti i giorni per 7 giorni). Il farmaco in studio verrà dispensato durante la misurazione basale (T0) e assunto una volta al giorno per 7 giorni consecutivi. Le misurazioni cliniche consistono in interviste cliniche e questionari. Durante le visite basali viene condotto un test di gravidanza nelle donne in età fertile (WOCBP) e viene prelevato il sangue a T1 per valutare i livelli plasmatici di mifepristone.

Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, compreso il beneficio atteso per il singolo soggetto o gruppo di pazienti rappresentato dai soggetti dello studio, nonché la natura e l'entità dell'onere e dei rischi:

Il mifepristone è stato utilizzato clinicamente per la sindrome di Cushing (effetti anti-glucocorticoidi) e per l'interruzione della gravidanza (effetti anti-progesterone) per diversi decenni. Il mifepristone è generalmente ben tollerato e diversi studi in doppio cieco, utilizzando la stessa durata e dose, hanno dimostrato (7 giorni, 1200 mg) che il profilo di sicurezza del mifepristone è paragonabile a quello del trattamento con placebo e sono stati abbandonati dallo studio a causa degli effetti collaterali. più alto per il placebo (1,6%) che per il mifepristone (1,4%). Gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati nausea, mal di testa, vertigini e secchezza delle fauci ed erano paragonabili tra i gruppi mifepristone e placebo. Per quanto riguarda l'attività del recettore del progesterone del mifepristone e la sua indicazione all'interruzione della gravidanza, le WOCBP che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale (preservativo) durante l'intervento e fino a 1 mese dopo l'intervento, sono rigorosamente escluse dalla partecipazione a questo studio .