REVERSE: Forbedring av behandlingsresistent posttraumatisk stresslidelse (PTSD) med glukokortikoidreseptor (GR) antagonisme (REVERSE)

Begrunnelse:

Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er en psykiatrisk lidelse som kan utvikle seg hos personer som har opplevd eller vært vitne til en traumatisk hendelse. Symptomer på PTSD inkluderer tilbakeblikk, mareritt, søvnvansker, konsentrasjonsvansker, irritabilitet og unngåelse av mennesker, steder eller aktiviteter som minner personen om den traumatiske hendelsen. Selv om det finnes effektive behandlinger (f.eks. eksponeringsbaserte psykoterapier og antidepressiva), ikke alle pasienter reagerer. Glukokortikoid reseptor (GR) antagonisme er en potensiell terapi for behandling av behandlingsresistent posttraumatisk stresslidelse (PTSD) basert på ideen om at PTSD kan være forårsaket eller forverret av dysregulering av kroppens stressresponssystem, og på resultatene av flere små kliniske studier. Ved å blokkere virkningen av kortisol ved GR, antas det at GR-antagonister kan være i stand til å redusere alvorlighetsgraden av PTSD-symptomer og forbedre behandlingsresultatene. Randomiserte kontrollerte studier (RCT) kan gi høykvalitets bevis på behandlingseffektivitet, og optimere evidensbasert utvalg av off-label behandlinger for pasienter. Derfor er målet å undersøke om de psykologiske og biologiske følgene av traumatisk stress og PTSD kan målrettes ved å blokkere glukokortikoidreseptoren (GR) ved å bruke det generiske stoffet mifepriston i en dobbeltblind, placebokontrollert RCT.

Objektiv:

For å teste hypotesen om at behandling med GR-antagonisten mifepriston er mer effektiv enn placebo for å redusere alvorlighetsgraden av PTSD-symptomer ved behandlingsresistent PTSD.

Hovedmål for forsøk:

Forbedring av PTSD-symptomer, målt med den månedlige versjonen av CAPS-5 (Clinician Administered PTSD scale) hos pasienter med behandlingsresistent PTSD, 4 uker etter start av intervensjonen. Sekundære prøvesluttpunkter

• Alvorlighetsgrad av PTSD-symptomer målt med den ukentlige versjonen av PCL-5, fra baseline til 12 uker etter start av intervensjonen (T3).
• Alvorlighetsgrad av langvarige PTSD-symptomer målt med CAPS-5, 12 uker etter start av intervensjonen (T3).
• Tap av diagnose (score <26 og fravær av PTSD-kriterier med CAPS-5), 4 uker etter start av intervensjonen.
• Behandlingsrespons (minimumsreduksjon på 10 poeng på PCL-5- og CAPS-5-skårene) 1, 4 og 12 uker etter start av intervensjonen.

• Andre kliniske utfall 1, 4 og 12 uker etter start av intervensjonen:

  • funksjonshemming (WHO Disability Schedule 2.0; WHO-DAS II),
  • søvn (Insomnia Severity Index; ISI),
  • subjektiv stress (Perceived Stress Scale; PSS),
  • angstsymptomer (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • depressive symptomer (IDS-SR),
  • selvmordstanker og -adferd (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Prøvedesign:

Den eksperimentelle protokollen består av en placebokontrollert dobbeltblind RCT med 4 møter ansikt til ansikt:

• baseline (TO, 2,5 timer);
• post-intervensjon T1, 8 dager etter start (1 time);
• post-intervensjon T2, 4 uker etter start (2 timer).
• post-intervensjon T3, 12 uker (2 timer).

Prøvepopulasjon:

60 voksne pasienter (mann/kvinnelig, 18+ år), med behandlingsresistent PTSD (ikke-respons på to evidensbaserte PTSD-behandlinger, hvorav minst én er traumefokusert psykoterapi). Intervensjon Pasienter randomiseres for behandling med GR-antagonisten mifepriston (1200 mg/dag i 7 dager) eller matchende placebo (daglig i 7 dager). Studiemedisin vil bli utlevert under grunnlinjemålingen (T0), og tatt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Kliniske målinger består av kliniske intervjuer og spørreskjemaer. Under baseline-besøk utføres en graviditetstest hos kvinner i fertil alder (WOCBP), og blod tas ved T1 for å vurdere plasmanivåer av mifepriston.

Etiske betraktninger knyttet til den kliniske utprøvingen, inkludert den forventede fordelen for den enkelte pasient eller gruppe pasienter representert av forsøkspersonene, samt arten og omfanget av belastning og risiko:

Mifepriston har blitt klinisk brukt for Cushings syndrom (anti-glukokortikoid effekter) og svangerskapsavbrudd (anti-progesteron effekter) i flere tiår. Mifepriston tolereres generelt godt, og flere dobbeltblinde studier med identisk varighet og dose har vist (7 dager, 1200 mg) at sikkerhetsprofilen til mifepriston er sammenlignbar med placebobehandling, og studiefrafall på grunn av bivirkninger var høyere for placebo (1,6 %) enn for mifepriston (1,4 %). De vanligste bivirkningene (AE) var kvalme, hodepine, svimmelhet og tørr munn og var sammenlignbare mellom mifepriston- og placebogruppene. Med hensyn til mifepristons progesteronreseptoraktivitet og dens indikasjon for svangerskapsavbrudd, er WOCBP som ikke godtar å bruke en ikke-hormonell prevensjonsmetode (kondom) under intervensjonen og inntil 1 måned etter intervensjonen, strengt utelukket fra å delta i denne studien .